Մեթյու Քեմփենի լաբորատորիա

Top: Essեսիկա Բեգայ (MS Student), Թամարա Յանգ (PhD student), Alexis Wilson (UPN student), Raul Salazar (Pharm.D. Student), Katherine Zychowski, Ph.D. (Հետազոտական ​​ասիստենտ):
Ստորին: Մեթյու Քեմփեն, բ.գ.թ. (Պրոֆեսոր), Գայ Հերբերտ (հետազոտական ​​մասնագետ) Ռասել Հանթեր (ասպիրանտ), Սելիտա Լուկաս (հետազոտական ​​մասնագետ), seեսի Դենսոն, բ.գ.թ. (Գիտական ​​հաղորդակցությունների գծով տնօրեն), Թոմաս Վիլսոն (Ֆարմ. Դ. Ուսանող), Բարի Բլեսկե, Ֆարմ. Դ. (Ամբիոն, դեղագործական պրակտիկա և վարչական գիտություններ):

Դոկտոր Քեմփենը ղեկավարում է Դեղագործական գիտությունների դեպարտամենտի սրտանոթային թունաբանության լաբորատորիան: Միացել են գործընկերներ Barry Bleske, Pharm.D. և Քեթրին yիխովսկի, բ.գ.թ., խումբը նախ ուսումնասիրում է շրջակա միջավայրի թունավորումների սրտանոթային ազդեցությունները: Ընթացիկ հետազոտությունները ներառում են հասկանալու, թե ինչպես են ներշնչվող թունավոր նյութերը, ներառյալ նանոնյութերը, ուրանի հանքից ստացված մասնիկները և օզոնը, կարող են բացասաբար անդրադառնալ ամբողջ արյան անոթների վրա:

Դոկտոր Քեմփենը ղեկավարում է KL2 մենթորային կարիերայի զարգացման ծրագիրը `ՄԱԿ -ի կլինիկական և թարգմանական գիտությունների կենտրոնի շրջանակներում: Նա նաև տնօրենի տեղակալն է Հարավ -արևմուտքում գտնվող ցեղային հողերի վրա ՄԱՄ մետաղների ազդեցության և թունավորության գնահատում (ՄԱՇ ՄԵՏԱԼՆԵՐ) գերֆինանսական հետազոտական ​​ծրագրի կենտրոն. Այս ծրագրերը շեշտում են շրջակա միջավայրի առողջության և թունաբանության հետազոտությունների թարգմանությունը նստարանից-մահճակալ կամ նստարան-խրամատ, ինչպես համայնքային աշխատանքի դեպքում, և այս թարգմանական նշանակությունը հիմնված է սրտանոթային թունաբանության լաբորատորիայի մոտեցման մեծ մասի վրա:

Հետազոտական ​​հետաքրքրությունները

Արյան -ուղեղի արգելքի (BBB) ​​խանգարում և աստղագուշակների ակտիվացում նյարդա -անոթային ստորաբաժանումում O3- ի սուր ազդեցությունից հետո (Tyler et al., Toxicol Sci, 2019):

1. Կորոնարային նեղացման ուժեղացում `օդապարիկային օրգանական թունավոր նյութերով

Օդի աղտոտվածությունը, հատկապես մասնիկները (PM), էական ազդեցություն են ունենում գլոբալ առողջության վրա, քանի որ Առողջապահության համաշխարհային կազմակերպությունը գնահատում է տարեկան 800,000 ավելորդ սրտային թոքային մահվան մեխանիզմներ, որոնք ամբողջովին պարզ չեն: Մեր ծրագրի շարունակական աշխատանքը ցույց է տվել այրման աղբյուր PM- ի և հարակից գազային բաղադրիչների միջև ուժեղ փոխազդեցություններ, որոնք կարող են ուժեղացնել համակարգային անոթային թունավորությունը: Չնայած թոքերի պաշտպանական պատնեշին, համակարգային անոթային էնդոթելը օդի աղտոտվածության թունավորության խոցելի թիրախ է և զգայուն PM- ի և գազի բաղադրիչների համակցությունների նկատմամբ: Բորբոքային էնդոթելային ակտիվացման դասական արդյունքները նկատելի են կենդանիների և մարդկանց մոտ, որոնք ենթարկվում են աղտոտիչների լայն տեսականի: նման արձագանքները կենտրոնական նշանակություն ունեն աթերոսկլերոզի վաղ զարգացման և նաև ուշ փուլում տեղի ունեցող իրադարձությունների, ինչպիսիք են ափսեի անկայունությունն ու պատռվածքը: Անհասկանալի է մնում այն ​​ուղին, որով օդի աղտոտվածությունը թունավորությունը թոքերից տեղափոխվում է անոթներ: Մենք ենթադրում ենք, որ էնդոթելային բորբոքային ակտիվացումն առաջանում է արյան բաղադրիչների օքսիդատիվ փոփոխությունների հետևանքով օդի աղտոտիչների ներշնչումից հետո և արտացոլում է շատ աղտոտիչների գործողության ընդհանուր եղանակը: Մարդկանցից ստացված պլազման, որը ենթարկվում է դիզելային կամ ազոտի երկօքսիդի, ակտիվացնում է էնդոթելիային բջիջները ՝ ենթադրելով, որ թոքերի թունավորումը թոքերից համակարգային անոթներ տեղափոխում է արյան հոսք: Էնդոթելային բջիջների բազմակողմանի մաքրող և օրինաչափության ճանաչման ընկալիչները, ներառյալ օքսիդացված LDL- ի (LOX-1) և CD36- ի լեխտինային ընկալիչը, կարող են հանդիսանալ կիզակետային հանգույց, որը նվազեցնում է շիճուկի բարդ փոփոխությունները ընդհանուր անոթային պաթոլոգիական պատասխաններին: Նորացված ծրագրի նպատակներն են `ընդլայնել սկզբնական նախագծի երկու հիմնական եզրակացությունները. 1) գազերն ու PM- ն փոխազդում են անոթների թունավորությունը բարձրացնելու համար, և 2) ներշնչվող աղտոտիչները մեծացնում են շրջանառվող բորբոքային ներուժը: Այսպիսով, Նպատակ 1 -ում մենք կպարզաբանենք PM- ի և անկայուն օրգանական նյութերի միջև փոխազդեցությունները `անոթային համակարգային թունավորումը քշելու գործում: Այստեղ մենք ենթադրում ենք, որ PM- ի և ավտոտրանսպորտային միջոցների արտանետումների գազային մասի հետ համատեղելը կբարձրացնի անոթների թունավորությունը `կախված PM- ի մակերեսից և կազմից: Նպատակ 2 -ում մենք չափելու ենք շրջանառվող բորբոքային ներուժը շարժիչի համակցված արտանետումների բաղադրիչների համեմատ և վերլուծելու ենք արդյունքները `օգտագործելով բարդ խառնուրդների համար նախատեսված վիճակագրական նոր մեթոդներ: Մենք ենթադրում ենք, որ շրջանառվող գործոնների միջոցով սուր էնդոթելային բջիջների ակտիվացման հզորությունը կախված կլինի դոզայից, որը կուժեղանա PM և գազային համակցված փուլերով և կհամապատասխանի անոթների քրոնիկ վերափոխման և օքսիդատիվ սթրեսի հետ: Վերջապես, Նպատակ 3-ում մենք կնկարագրենք CD36- ի և LOX-1- ի հարաբերական ներդրումը O3 և MVE- ով առաջացած շրջանառվող գործոնների թոքային սերնդի առաջացման և էնդոթելիալ արձագանքի մղման գործում: Մենք ենթադրում ենք, որ չնայած մթնոլորտի քիմիայի և շիճուկի բարդ բաղադրության փոփոխություններին `աղտոտվածության ազդեցությամբ, CD36 և LOX-1 բազմալեզու ընկալիչները միջնորդում են էնդոթելիային արձագանքը և NOS- ի անգործությունը:

2. Աշխատանքային նանոնյութերի ազդեցության համակարգային առողջության հետևանքները

(դոկտոր Էնդրյու Օտտենսի հետ, ստորև).

Մշակված նանոնյութերը (ENM) անհայտ թունավոր ներուժ ունեն, և կենսաբանական ազդեցությունների և ֆիզիկաքիմիական հատկությունների միջև կապը մնում է անորոշ: Մեր երկարաժամկետ հետազոտական ​​նպատակն է ապահովել տարբեր բնութագրերի և ազդեցության պայմանների ENM- ի արդյունավետ և ճշգրիտ անվտանգության պրոֆիլավորում, ինչը կբարձրացնի որոշումների ընդունումը մարդկանց ազդեցության ռիսկերի վերաբերյալ: Այս ծրագրի մեր նպատակն է որոշել թոքային ԷՆՄ -ի ազդեցությունից շիճուկի կազմի փոփոխությունները, որոնք հանգեցնում են համակարգային թունավորության (առաջին հերթին ՝ անոթային և նյարդային): Մենք առաջարկում ենք հետևյալ հատուկ նպատակները, որոնք զուգորդելու են նոր vivo կենսագործունեության նորարարական արդյունքները բարձրորակ զանգվածային սպեկտրի առաջադեմ բարձրորակ վերլուծական արդյունքների հետ: Առաջին նպատակում մենք կպարզենք մետալոպրոտեինազի ակտիվության և բորբոքման հետ կապված փոփոխված շրջանառու բաղադրիչների թոքային ծագման մեխանիզմները: Ապացույցները հուշում են, որ շրջանառվող գործոնները կարող են կապված լինել ա) ENM- ների և թոքային բջջային/մոլեկուլային բաղադրիչների անմիջական ռեակցիաների հետ, կամ բ) մետալոպրոտեինազի ավելացած ակտիվության քայքայման ենթամթերքների հետ, և որ շրջանառվող բաղադրիչները գործում են էնդոթելային բջիջների մակերեսի օրինակի ճանաչման ընկալիչների միջոցով: Երկրորդ նպատակի մեջ մենք կգնահատենք նյարդա-անոթային և կենտրոնական նյարդային համակարգի ազդեցությունները, որոնք առաջանում են թոքային ENM- ով առաջացած շիճուկի փոփոխություններից: Այստեղ մենք մշակելու և օպտիմալացնելու ենք հաջորդական պիտակի վրա հիմնված ալգորիթմ `բարձրացնելու էնդոգեն պեպտիդների նույնականացումը բազմապատիկ ածխածնային նանոխողովակի (MWCNT) արձագանքող շիճուկում, ինչը կնպաստի ուղեղային անոթների և ENF- ով առաջացած կենսաակտիվացման գնահատմանը: արյան ուղեղի պատնեշի վրա ENM- արձագանքող շիճուկային գործոնների առկայությունը: Վերջապես, երրորդ նպատակում մենք կգնահատենք MWCNT- ի հետ կապված արյան շրջանառության բնութագրերը և բորբոքային ներուժը մասնագիտորեն ենթարկված խմբից ստացված նմուշներում: Մենք կգնահատենք շիճուկի կենսաակտիվությունը `էնդոթելիալ ակտիվացման առումով և կապը տարրական ածխածնի շնչառական գոտու անհատական ​​չափումների հետ` ածխածնային նանոթի/նանոմանաթելերի ազդեցության նշան: Այս նախագծի ավարտից հետո մենք ակնկալում ենք, որ մենք կբացահայտենք հիմնական ֆիզիոլոգիական և քիմիական գործոնները, որոնք ազդում են պլազմայի միջոցով առաջացող ENM թունավորության վրա: Ակնկալվում է, որ այս ուսումնասիրությունների հաջող ավարտը կարևոր քայլ կլինի `կանխելու / թուլացնելու առողջության անբարենպաստ հետևանքները` կապված ENM- ի ազդեցության հետ:

Ուրանի հանքավայրի լքված կշռված ասոցիացիաների գծային ռեգրեսիայի գծապատկեր քեմոկին լիգանդ 2 (CCL2) mRNA- ի հետ `էնդոթելային բջիջների արձագանքներից դեպի մասնակից շիճուկ (Harmon et al., JESEE, 2017):

3. Աղտոտված հանքային թափոնների փոշիներով ինհալացիա `որպես մետաղից համակարգային թունավորության ճանապարհ

Սրտանոթային և նյութափոխանակության հիվանդությունները աճում են ազգային մակարդակով, և ապացույցների աճող խումբը շեշտում է շրջակա միջավայրի աղտոտիչների դերը որպես սրտանոթային հիվանդությունների (ՍՍՎ) լրացուցիչ գործոններ: Նյու Մեքսիկոյում և Նավախո ազգում կան շատ լքված և չմիջնորդավորված հանքարդյունաբերական շրջաններ և շարունակում են աղտոտել հողը, ջուրը և օդը: Հանքարդյունաբերության թափոններից մետաղներով հարուստ մասնիկներով (PM) ներշնչելը կարող է չճանաչված վտանգ հանդիսանալ տուժած համայնքներում սրտանոթային և թոքային հիվանդությունների համար: Գոյություն ունի ամուր կապ օդում ՊՄ -ում գտնվող մետաղների և սրտանոթային և թոքային անբարենպաստ արդյունքների, հատկապես անոթների քրոնիկ բորբոքային հիվանդությունների միջև: Այնուամենայնիվ, տոքսիկոլոգիայի մեծ մասը կենտրոնացած է մետաղի լուծվող ձևերի վրա, որոնք առավել արդիական են նավագնացության արդյունաբերության մնացորդային նավթի այրման համար: ԱՄՆ հարավ -արևմուտքում կան բազմաթիվ վայրեր, որտեղ հանքարդյունաբերության թափոնները հանգեցրել են մետաղների խառնուրդների հողի աղտոտման, ինչը հանգեցրել է ուրանի (U), պղնձի (Cu), վանադիումի (V), նիկելի (Ni) և մկնդեղի (աս. ), ուրիշների մեջ. Մենք կգնահատենք ներշնչվող մասնիկների ուղղակի և անուղղակի աթերոգեն ազդեցությունները `ստացված խառը մետաղներով աղտոտման պատմություն ունեցող համայնքներից: Աշխատանքային մոդելը վերաբերում է թոքերի բարդ փոխազդեցություններին, որոնք հանգեցնում են երկրորդային շրջանառության արտադրանքի, որոնք առաջացնում են անոթների էնդոթելիալ բորբոքային պատասխաններ: Իմունոմոդուլացնող ընկալիչները, ինչպիսիք են CD36- ը, TLR4- ը և օքսիդացված ցածր խտության լիպոպրոտեինների (LOX-1) լեխտինանման ընկալիչները միջնորդում են օդի աղտոտման այլ պինդ և գազային բաղադրիչներին անոթային պատասխաններին: Մետաղների ազդեցությունը անոթային բնածին իմունային արձագանքների մղման վրա վատ է հասկացված: Մենք ենթադրում ենք, որ հանքավայրերի թափոններով աղտոտված ցեղային շրջաններից մետաղներով հարուստ PM- ի թոքային ազդեցությունները կառաջացնեն շրջանառվող գործոններ, ինչպիսիք են օքսիդացված LDL- ը, որն իր հերթին կակտիվացնի բորբոքային արձագանքը և դիսֆունկցիան էնդոթելային բջիջներում ՝ կախված իմունոմոդուլացնող ընկալիչներից: Հետևյալ նպատակները կվերաբերեն այս վարկածին մեխանիկական և թարգմանական եղանակով: Առաջին նպատակում մենք կհամեմատենք հանքարդյունաբերական շրջաններից ներշնչվող փոշու նմուշների հզորությունը `համակարգային անոթային թունավորության և շիճուկի բորբոքային ներուժի շարժման առումով: Երկրորդ նպատակում մենք կքննարկենք oxLDL- ի և իմունոմոդուլացնող ընկալիչների դերը էնդոթելիալ ակտիվացման և դիսֆունկցիայի առաջացման գործում, որը բխում է մետաղներով հարուստ PM- ի ազդեցությունից: Մենք ընտրովի հակազդելու ենք oxLDL/LOX-1 ուղին in vivo և in vitro ՝ էնդոթելային դիսֆունկցիայի և անոթների բորբոքման արդյունքները գնահատելու համար: Ի վերջո, երրորդ նպատակի համար մենք մոդելավորելու ենք Նավայոյի կոհորտայի ներքևի քամու ազդեցությունը `ուսումնասիրելու էնդոթելային վնասվածքի և շիճուկի բորբոքային ներուժի շրջանառվող մարկերների հետ կապերը: Մենք մոդելավորելու ենք հողմից փոշու ազդեցությունը և կապելու բորբոքային / էնդոթելի վնասվածքների մարկերների (oxLDL, լուծելի ICAM և VCAM, էնդոթելին -1) և շիճուկի կենսաակտիվությունը Նավախո ազգի 252 անդամներից:

Վերջին հետազոտությունները

Մեր հրապարակումների ընտրանին

Tyler CR, Zychowski KE, Sanchez BN, Rivero V, Lucas S, Herbert G, Liu J, Irshad H, McDonald JD, Bleske BE, Քեմփեն ՄՋ. Մակերևույթի մակերեսային կախվածությունը գազ-մասնիկներ փոխազդեցությունների վրա ազդում է թոքերի և նյարդաբորբոքային հետևանքների վրա: Մաս Fiber Toxicol. 13:64, 2016. PMID՝ 27906023; PMC5131556

Yիչովսկի Կ.Ե., Սանչես Բ, Պեդրոզա Ռ.Պ., Լորենցի-Ֆիլհո Գ., Դրագեր Լ.Ֆ., Պոլոտսկի Վ.Յ., Քեմփեն ՄՋ. Քնի խանգարող ապնոէի շիճուկը առաջացնում է բորբոքային պատասխաններ կորոնար զարկերակի էնդոթելիալ բջիջներում: atherosclerosis. 254: 59-66, 2016. PMID: 27693879; PMC5097675

Harmon ME, Lewis J, Miller C, Hoover J, Ali AS, Shuey C, Cajero M, Lucas S, Pacheco B, Erdei E, Ramone S, Nez T, Gonzales M, Քեմփեն ՄՋ. Լքված ուրանի հանքավայրերի և շիճուկի բորբոքային ներուժի բնակելի հարևանները քրոնիկ վտանգված Նավախո համայնքներում: J Exposure Sci Environ Epidemiol.27: 365-371, 2017. PMID: 28120833; PMC5781233

Aragon M, Topper L, Tyler CR, Sanchez BN, Zychowski KE, Young T, Herbert G, Hall P, Erdely A, Eye T, Zeidler-Erdely P, Ottens AK, Քեմփեն ՄՋ. Թոքերի բազմաբնակարան ածխածնային նանոթի խողովակների ազդեցությամբ առաջացած շիճուկով առաջացած կենսաակտիվությունը առաջացնում է նյարդաբորբոքում արյան ուղեղի արգելքի խանգարման միջոցով: Proc Natl Acad Sci ԱՄՆ, 114: E1968-E1976, 2017. PMID: 28223486; PMC5347541 

Yիխովսկի Կ. Ե., Կոդալի Վ, Հարմոն Մ, Թայլեր Քր, Սանչես Բ, Օրդոնես Սուարես Յ, Հերբերտ Գ, Ուիլեր Ա, Ավասարալա Ս, Սերատո M. Է., Կունդա Ն.Կ., Մութիլ Պ, Շուեյ Ս, Բրեյլի Ա, Ալի ԱՄ, Լին Յ, Շիեբ Մ, Էրդելի Ա, Քեմփեն ՄՋ. Ուրանիլ-վանադատ պարունակող մասնիկ նյութ, որը բխում է ուրանի հանքի ժառանգության վայրից: Թոքսիկոլ գիտ. 164: 101-114, 2018. PMID: 29660078; PMCID: PMC6016706:

Tyler CR, Noor S, Young TL, Rivero V, Sanchez B, Lucas S, Caldwell KK, Milligan ED, Քեմփեն ՄՋ. Agերացումը սրում է նյարդա -բորբոքային հետևանքները, որոնք առաջանում են օզոնի սուր ազդեցությունից: Toxicol Sci.163: 123-139, 2018. PMID: 29385576; PMC5920500

Mostovenko E, Young T, Muldoon PP, Bishop L, Canal CG, Vucetic A, Zeidler-Erdely PC, Erdely A, Քեմփեն ՄՋ, Ottens AK. Նանոմասնիկների ազդեցությունը, որը պայմանավորված է շրջանառվող կենսաակտիվ պեպտիդոմով, առաջացնում է համակարգային բորբոքում և անոթների դիսֆունկցիա: Մաս Fiber Toxicol. 16:20, 2019. PMID: 31142334; PMC- ն ընթացքի մեջ է: