mPI: Ալիսիա Բոլտ, բ.գ.թ
Ալիսիա Բոլտը, բ.գ.թ., դեղագործական քոլեջի ասիստենտ է: Բոլտի լաբորատորիան կենտրոնացած է մետաղների թունաբանության վրա `օգտագործելով ինչպես in vitro, այնպես էլ in vivo մոդելներ: Լաբորատորիայի ընթացիկ հետազոտական նպատակներն են `որոշելու այն մոլեկուլային մեխանիզմները, թե ինչպես են շրջակա մետաղները կարող առաջ մղել ուռուցքի առաջընթացը` թիրախավորելով շրջակա ուռուցքի միկրոմիջավայրը, և թե ինչպես է խառը մետաղի ազդեցությունը հանգեցնում իմունային դիսֆունկցիայի: Բոլտի լաբորատորիան մեծ փորձ ունի բջիջների առաջնային տարբերակման մոդելների և բազմապարամետր հոսքի ցիտոմետրիայի օգտագործման մեջ ՝ որպես մետաղների կողմից առաջացած թունավորության և հիվանդության վիճակները բնութագրող գործիքներ:
Րագրի ամփոփում
Վոլֆրամը թունավոր նյութ է, որը պայմանավորված է մարդու ազդեցության բարձրացմամբ, սակայն մարդու առողջության հետ կապված ռիսկերի սահմանափակ գիտելիքներով: Հետազոտության մեկ մեծ բացը վոլֆրամի ազդեցության քաղցկեղածին/ուռուցքածին վտանգների մասին մեր գիտելիքների բացակայությունն է: Կարևորն այն է, որ մի քանի in vivo ուսումնասիրություններ ենթադրում են, որ վոլֆրամը կարող է ուժեղացնել ուռուցքի առաջմղումը: Այնուամենայնիվ, ավելի շատ հետազոտություններ են անհրաժեշտ ՝ որոշելու, թե վոլֆրամի ազդեցության որ ձևերն ու ուղիները կարող են առաջացնել ուռուցքածնություն և բջջային/մոլեկուլային գործողության հիմքում ընկած մեխանիզմներ: Կրծքագեղձի քաղցկեղով հիվանդների վոլֆրամի պատահական ազդեցությունը փորձնական ճառագայթային թերապիայից հետո մեզ դրդեց ուսումնասիրել վոլֆրամի դերը կրծքի քաղցկեղի առաջընթացի և մետաստազների վրա `կենդանիների վրա հետազոտություն կատարելով` օգտագործելով կրծքի քաղցկեղի ագրեսիվ օրթոտոպիկ մկների մոդելը: Բանավոր վոլֆրամի ազդեցությունը ուժեղացրել է կրծքագեղձի քաղցկեղի մետաստազները դեպի թոքեր և աճել մետաստատիկ տեղում: Հետաքրքիր է, որ վոլֆրամով ուժեղացված մետաստազները կապված էին ուռուցքի միկրոմիջավայրում ստրոմայի ուժեղացման հետ, կարևորը `քաղցկեղի հետ կապված ֆիբրոբլաստների (CAF), որոնք, ինչպես հայտնի է, առաջացնում են ուռուցքի առաջընթացը: Մեր հետազոտությունը առաջին անգամ բացահայտեց վոլֆրամով հարստացված ուռուցքի խթանման գործողության բջջային մեխանիզմը: Այնուամենայնիվ, CAF- ների դերը այս բարդ գործընթացում մնում է պարզաբանվել: Այս առաջարկը կօգտագործի նոր, ինտեգրացիոն մոտեցում `հետաքննելու, թե երբ և ինչպես է վոլֆրամը թիրախավորում ուռուցքի միկրոմիջավայրը` կրծքագեղձի քաղցկեղը խթանելու համար: Նպատակը 1 Ես կգնահատեմ, թե ինչպես են վոլֆրամի տարբեր ձևերը (բանավոր վոլֆրամ, ներշնչված վոլֆրամի կարբիդ և վոլֆրամի մետաղի բեկորներ) թիրախավորում ուռուցքի միկրոմիջավայրը `ազդելու կրծքագեղձի քաղցկեղի առաջացման սկզբից մինչև մետաստազներ: Ես կընդլայնեմ իմ նախնական գտածոները ՝ որոշելու, թե ինչպես է վոլֆրամի տարբեր ձևերը փոխում կրծքի քաղցկեղի զարգացումը, աճը և մետաստազները բազմաթիվ վայրերում, ներառյալ թոքերը, լյարդը, ոսկրերը և ուղեղը: ՆՊԱՏԱԿ 2, ես չափելու եմ CAF- ի ակտիվացումը վոլֆրամի արտամարմնային ազդեցությունից հետո: Ես կանդրադառնամ հետեւյալ հարցերին. Կարո՞ղ է վոլֆրամը բարձրացնել CAF ակտիվացումը ստրոմալ պրեկուրսորներից: Արդյո՞ք վոլֆրամով ենթարկված CAF- ները ուժեղացնում են ուռուցքային բջիջների ներխուժումը, աճը և իմունային բջիջների հավաքագրումը: Եվ արդյո՞ք վոլֆրամը փոխում է ուռուցքային բջիջների ազդանշանները ՝ CAF ակտիվացումն ու (կամ) հավաքագրումը բարձրացնելու համար: Վերջապես, AIM 3-ում ես կփորձարկեմ վոլֆրամի փոփոխված CAF- ների ազդեցությունը `in vivo մոդելում մետաստազների ուժեղացման համար: Ես կորոշեմ ՝ արդյո՞ք վոլֆրամի փոփոխված CAF- ները նպաստում են մետաստազների և աճի թոքերի խորքում ՝ պատասխանելով հետևյալ հարցերին: Ո՞րն է վոլֆրամով հարուստ CAF- ների աղբյուրը թոքերի խորշում: Վոլֆրամի ենթարկված ուռուցք կրող մկների թոքերի խորշից CAF- երն ունե՞ն փոփոխված ցիտոկին/քեմոկինային բնութագիր: Եվ արդյո՞ք CAF- երը վոլֆրամով ուժեղացված թոքերի մետաստազների կրիտիկական միջնորդներ են: Այս առաջարկի ավարտը կընդլայնի վոլֆրամի մեր թունաբանական գիտելիքները `որոշելու, թե ինչպես է վոլֆրամի տարբեր ձևերն ազդում կրծքագեղձի քաղցկեղի առաջընթացի վրա և սահմանում ուռուցքի միկրոմիջավայրի դերը, մասնավորապես, կրծքագեղձի ուռուցքածնության մեջ վոլֆրամով ուժեղացված CAF- ների դերը:
mPI: Xixi Zhou, բ.գ.թ
PhD Xixi Zhou- ն դեղագործական քոլեջի ասիստենտ է: Չժոու լաբորատորիան առաջին հերթին հետաքրքրված է 1) արսենիտով առաջացած տոքսիկոլոգիայի և քաղցկեղածնության մոլեկուլային մեխանիզմով, 2) քաղցկեղի զարգացման մեջ օքսիդատիվ/նիտրոսատիվ սթրեսի և սպիտակուցների օքսիդացում/նիտրոզացիայի ներգրավմամբ, և 3) զանգվածային սպեկտրոմետրիայի (ՄՍ) վրա հիմնված պրոտեոմիական վերլուծություններ մետաղ-սպիտակուց փոխազդեցությունների համար:
Րագրի ամփոփում
Մկնդեղը մարդու առողջության հետ կապված մի շարք խնդիրների, այդ թվում ՝ լյարդի, միզուղիների, մաշկի և թոքերի քաղցկեղի առաջացման հիմնական գործոնն է, որոնցից թոքերի քաղցկեղը քաղցկեղից մահացության հիմնական պատճառն է: Մանրացված մկնդեղի տրիօքսիդը (ՊԱՏՕ) հաճախ դիտվում է որպես շրջապատող մասնիկների (PM) բաղադրիչ, մասնավորապես փոշու մեջ, որը բխում է մակերեսային ականների չպահպանված տեղանքներից և պոչամբարներից, որոնք երկուսն էլ տարածված են ԱՄՆ -ի հարավ -արևմուտքում: Լուծվող մկնդեղի ընդունումը և ցածր լուծելիությամբ PATO ինհալացիան երկուսն էլ հանգեցնում են թոքերի քաղցկեղի զարգացման ռիսկի: Չնայած նրան, որ PATO- ի ինհալացիան հանդիսանում է թոքերի քաղցկեղածնության համար ավելի ազդեցիկ ուղի, շատ քիչ հետազոտություններ կան, որոնք ուսումնասիրում են PATO- ի կենսաբանական ազդեցությունը: Ավելին, մկնդեղով առաջացած թոքերի քաղցկեղածնության հիմքում ընկած մոլեկուլային մեխանիզմները մնում են անհայտ: Լուծվող մկնդեղի քաղցկեղածին հատկությունները ուսումնասիրող նախորդ ուսումնասիրությունները կարող են էապես թերագնահատել մարդու առողջության հետ կապված ռիսկերը ՝ կապված PATO ինհալացիայի հետ: Այս աշխատանքի երկարաժամկետ նպատակն է քանակական տեղեկատվություն տրամադրել ռիսկերի գնահատման համար և նպաստել մարդկանց պոպուլյացիաներում շնչափող մասնակի մկնդեղի առողջության վրա բացասական հետևանքների կանխարգելմանը: Ներկայիս առաջարկի նպատակն է պարզել PATO- ի ազդեցության քաղցկեղածին մեխանիզմները: Մեր նախնական գտածոները ցույց են տալիս, որ նույն կոնցենտրացիայի դեպքում PATO- ն առաջացնում է զգալիորեն ավելի ակտիվ թթվածնի տեսակներ (ROS) և տալիս ավելի մեծ ԴՆԹ վնաս, քան լուծվող մկնդեղը: Այսպիսով, մենք ենթադրում ենք, որ մասնիկային մկնդեղն օքսիդատիվ սթրեսի համակցված հետևանքների միջոցով թոքերի քաղցկեղածնություն առաջացնելու ավելի մեծ ներուժ ունի, քան լուծվող մկնդեղը. ԴՆԹ -ի վնասում և ԴՆԹ -ի վերականգնման արգելակում: Ավելին, մեր նախնական արդյունքները առաջին անգամ հաստատում են, որ մկնդեղի ազդեցությունը էկոլոգիապես համապատասխան մակարդակում բավարար է գենոմի վրա սոմատիկ մուտացիաների յուրահատուկ սպեկտր առաջացնելու համար: Ներկայիս առաջարկը նպատակ ունի վերլուծել PATO- ի ազդեցությունից բխող մուտացիոն ստորագրությունները `որպես մուտացիոն գործընթացների և հետագա օպերատիվ վերականգնման գործընթացների ընթերցում: Այդ նպատակով մենք առաջարկում ենք հետևյալ հատուկ նպատակները. Նպատակ 1. Գնահատել PATO- ի ավելի բարձր հզորությունը `ROS- ի ինդուկցիայի և օքսիդացնող ԴՆԹ -ի վնասման առումով: Նպատակ 2. Վերլուծել ՊԱՏՕ-ի ազդեցության և ԴՆԹ-ի վերականգնման մեխանիզմների մուտացիոն ստորագրությունները, ներառյալ ԴՆԹ-ի վերականգնող սպիտակուցների ԴՆԹ-ի պարտադիր հաջորդականության առանձնահատկությունների փոփոխությունները, ինչպիսիք են PARP-1- ը: Նպատակ 3. Գնահատել թոքերի էպիթելային բջիջներում մկնդեղի քրոնիկ մասնիկներով մկնդեղի ազդեցության փոխակերպման և մուտագենության ազդեցությունը ՝ օգտագործելով ամբողջ էկզոմային հաջորդականությունը (WES) ՝ փոխակերպման հետ կապված սպիտակուցը ծածկագրող գեների մուտացիաները և վերացումները բացահայտելու համար: Այս նպատակների հաջող ավարտը կբարելավի մասնագիտացված մկնդեղից առաջացած թոքերի քաղցկեղածնության մասին մեր գիտական գիտելիքները `բացահայտելով բջիջների հատուկ մուտացիոն ստորագրությունները և դրանց պատճառները, ներառյալ օքսիդատիվ սթրեսի սիներգետիկ գործողությունները, ԴՆԹ-ի վնասը և ԴՆԹ-ի վերականգնման արգելակումը:
mPI: Xiang Xue, բ.գ.թ
Բժշկական գիտությունների թեկնածու Սյան Սյուեն կենսաքիմիայի և մոլեկուլային կենսաբանության ամբիոնի ասիստենտ է: Նրա լաբորատորիան կենտրոնացած է աղիքների բորբոքային հիվանդության (IBD) և հաստ աղիքի քաղցկեղի (CRC) մոլեկուլային մեխանիզմների ուսումնասիրության վրա: Նա օգտագործում է բջջային տողեր և էնտերոիդային կուլտուրաներ, մկների մոդելներ, հիվանդների հյուսվածքներ և մոլեկուլային և կենսաքիմիական մեթոդաբանությունների լայն տեսականի: Նրա հետազոտության երկարաժամկետ նպատակներն են `հասկանալ, թե ինչպես են միկրոէլեմենտները, մասնավորապես երկաթը, փոխազդում մակրոէլեմենտների և աղիքային բջիջների հետ և օգտագործել այս գիտելիքը` զարգացնելու նոր բուժիչ միջոցներ `կոլիտի և հաստ աղիքի քաղցկեղի բուժման համար` առանց համակարգային սնուցիչների հոմեոստազի փոփոխման:
Րագրի ամփոփում
Colorectal քաղցկեղը (CRC) ԱՄՆ-ում քաղցկեղից մահացության երրորդ հիմնական պատճառն է: Բուժումը բարելավելու համար էական նշանակություն ունի CRC- ի զարգացման մեխանիզմների ըմբռնումը: Ինչպես մկների, այնպես էլ մարդկանց հյուսվածքների երկաթի ավելացումը կապված է հաստ աղիքի ուռուցքածնության հետ: Այնուամենայնիվ, ճշգրիտ մեխանիզմները, թե ինչպես է երկաթը նպաստում հաստ աղիքի քաղցկեղածննդին, դեռ պարզ չեն: Նորմալ և քաղցկեղային բջիջների միջև նյութափոխանակության տարբերությունները հարցաքննվում են ՝ թերապևտիկ պոտենցիալ նոր մոտեցումներ բացահայտելու համար: Շատ ուռուցքային բջիջներ ցուցադրում են գլյուկոզայի սպառման ավելացում, գլուտամինային նյութափոխանակություն և նուկլեոտիդների սինթեզ: Այս առաջարկը կփորձարկի կենտրոնական վարկածը, որ երկաթով պայմանավորված բջջային նյութափոխանակության վերադասավորումը նպաստում է ԴՆԹ-ի սինթեզին և հաստ աղիքի ուռուցքածնմանը: Այս վարկածը հիմնված է հետևյալի վրա. 1) մեծ քանակությամբ երկաթով սնվող մկների բուժումը մեծանում է, իսկ ցածր երկաթով սննդակարգը նվազեցնում է հաստ աղիքի ուռուցքի բազմազանությունը, դեպքերը և առաջընթացը. 2) մետաբոլոմիկայի վերլուծությունը ցույց է տալիս, որ երկաթի ավելցուկն ազդում է գլյուկոզայով խթանված նուկլեոտիդների սինթեզի վրա ՝ խթանելով հիպոքսիայից անկախ «Վարբուրգի նման էֆեկտը» և սնուցելով պենտոզայի ֆոսֆատային ուղին գաղութներում. 3) երկաթի սահմանափակումը DFO- ով հանգեցնում է գլուտամինի կուտակման և գաղութների նուկլեոտիդների կենսասինթեզի ուղիներում մետաբոլիտների նվազեցման: Այս դիտարկումների հիման վրա առաջարկը փորձարկելու է հետևյալ երեք հատուկ նպատակները. 4) ուսումնասիրել երկաթի սահմանափակման ազդեցությունը CRC- ում գլուտամինից կախված նուկլեոտիդների սինթեզի վրա. 1) Բնութագրեք ԴՆԹ պոլիմերազի դերը երկաթով կարգավորվող նուկլեոտիդային նյութափոխանակության և CԱԿ-ի մեջ: Մենք կօգտագործենք կլինիկային համապատասխան CRC հիվանդների կողմից ստացված կոլոնոիդային մշակույթ, մետաբոլոմիկայի վերլուծություն և կենդանիների տարբեր մոդելներ: Վերոնշյալ նպատակների իրականացումը կապահովի ճշգրիտ մոլեկուլային մեխանիզմներ, թե ինչպես են ուռուցքային բջիջները հարմարվում երկաթի ազդանշանին `նուկլեոտիդներ սինթեզելու համար` հեշտացնելով ուռուցքի տարածումը: Այս ուսումնասիրությունները կլրացնեն մեր գիտելիքների բացը, թե ինչպես է երկաթը կարգավորում CԱԿ -ի աճն ու առաջընթացը:
mPI: Ռամա Գուլապալլի, բժիշկ, բ.գ.թ
Դոկտոր Գուլլապալլին դոցենտ է Նյու Մեքսիկայի համալսարանի (ՄԱՇ) պաթոլոգիայի և քիմիական և միջուկային ճարտարագիտության ամբիոններում: Gullapalli լաբորատորիան մեծապես շահագրգռված է զարգացող տեխնոլոգիաների և կլինիկական գենոմիկայի և կենսաինֆորմատիկայի բնագավառում ավանդական կլինիկական և պաթոլոգիական պրակտիկայի համադրմամբ: Լաբորատորիան ներկայումս կենտրոնացած է հետազոտության երկու ոլորտների վրա. 1) Հեպատոբիլիար քաղցկեղի քաղցկեղի հիմնական կենսաբանություն ՝ օգտագործելով հաջորդ սերնդի հաջորդականացման բարձր թողունակության տեխնիկա և 2) Ոչ ինվազիվ բարձր զգայունության տեխնիկայի մշակում ՝ լյարդի և լեղուղեղի քաղցկեղով հիվանդ շրջանառվող ԴՆԹ-ի գրավման և վերլուծության համար: Gullapalli լաբորատորիան օգտագործում է տեխնիկայի լայն տեսականի, ինչպիսիք են բարձր թողունակության հաջորդականացումը, կենսաինֆորմատիկան, մոլեկուլային կենսաբանությունը, նանոմասնիկների սինթեզը և համակարգային կենսաբանությունը `հասկանալու հեպատոբիլիար քաղցկեղի առաջացման մեխանիզմները:
Րագրի ամփոփում
Լեղապարկի քաղցկեղը (GBC) աղեստամոքսային տրակտի չարորակ ուռուցքների շարքում հինգերորդն է և ամենատարածվածը մարդու լեղածորանում: ԱՄՆ-ում տարեկան ախտորոշվում է մոտ 4,000-5,000 նոր դեպք GBC- ով: Գոյատևման հետևանքներն անմխիթար են 8 տարվա գոյատևման միայն ~ 5% -ով, ինչը այն դարձնում է մահացու քաղցկեղներից մեկը: GBC- ն ունի հստակ աշխարհագրական դեպք `գլոբալ թեժ կետերով: Այս թեժ կետերը ներառում են այնպիսի երկրներ, ինչպիսիք են Չիլին, Բոլիվիան, Հնդկաստանը և Նյու Մեքսիկո նահանգը (ԱՄՆ): GBC- ի դեպքերը աննորմալ բարձր են «փոքրամասնություն-մեծամասնություն» բնիկ ամերիկացիների (5-8 անգամ ավելի) և իսպանախոսների (2-4 անգամ ավելի բարձր) համեմատ Նյու Մեքսիկայում բնակվող կովկասցիների համեմատ: NBC- ում GBC- ի դեպքերի անհամաչափությունների հիմքում ընկած պատճառներն անհայտ են և լեղապարկի քաղցկեղածնության մեր հասկացողության մեջ կան կարևոր բացեր: Մենք ենթադրում ենք, որ շրջակա միջավայրի ծանր մետաղների ազդեցությունը հիմնական ռիսկի գործոնն է, որը պատասխանատու է ԳԹԿ -ի անհամաչափությունների համար, որոնք նկատվում են ԲՀ -ի փոքրամասնությունների շրջանում: Միացյալ Նահանգների հարավ -արևմուտքը (NM, AZ, UT և NV) ունի ծանր մետաղների լքված հանքավայրերի բնապահպանական երկար ժառանգություն: Սովորաբար այս հանքավայրերը գտնվում են ՆՀ-ի բնիկ ամերիկյան և իսպանալեզու սոցիալ-տնտեսապես անապահով համայնքների զգալի թվին մոտ: GBC- ի մեր վարկածն ապացուցելու համար մենք առաջարկում ենք այս առաջարկի մեջ օգտագործել մեքսիկացի հիվանդներից ստացված լեղապարկի էպիթելային բջիջների տողերը: Նպատակ 1-ը կօգտագործի լեղապարկի հետվիրահատական նմուշներ `էթնիկ և սեռից կախված եղանակով որոշելու սոմատիկ մուտացիոն լանդշաֆտները և GBC- ի հիմնական մոլեկուլային շարժիչ ուժերը: Նպատակ 2 -ը կորոշի Նյու Մեքսիկոյում երկու նշանակալից մետաղների `ուրանի և կադմիումի ազդեցությունների ազդեցությունը GB ֆոսֆոպրոտեոմիական բջիջների ազդանշանային դիսակարգման խախտման վրա: Մասնավորապես, մենք կկենտրոնանանք մետաղների ազդեցությամբ պայմանավորված PI3K-Akt և MAPK ազդանշանային ուղիների փոփոխությունների դերի վրա: Նպատակ 3 -ը որոշելու է կադմիումի և ուրանի ազդեցության հետևանքները լեղապարկի էպիթելիալ պատնեշի խզման և վերքերի բուժման վրա `որպես ԲԿ դիտվող GBC անհամաչափությունների մեխանիկական բացատրություն: Նպատակ 3-ը առաջին անգամ կհաստատի մետաղի կողմից առաջացած GB էպիթելիալ պատնեշի խախտման դերը `առաջացնելով քրոնիկ տրանսմուրալ բորբոքում, որը լեղապարկի քաղցկեղածնի հայտնի նախապայմանն է: Մեր երկարաժամկետ նպատակն է հասկանալ լեղապարկի քաղցկեղի առաջացման մոլեկուլային մեխանիզմները `օգտագործելով նորարարական, բարձր թողունակությամբ կենսաինֆորմատիկայի մոտեցումներ: Այս հիմնարար գիտական առաջարկը խորապես տեղեկացնում է մեր լաբորատորիայում ընթացող թարգմանական կլինիկական նախաձեռնությունների մասին: Ի վերջո, այս առաջարկը նաև կտրամադրի հաստատուն գիտական հիմք ՝ հնարավորություն ընձեռելով կանխարգելիչ, բնակչության վրա հիմնված սքրինինգային միջոցառումներին ՝ մեղմելու ԳԲԿ անհամապատասխանությունները, որոնք նկատվում են Նյու Մեքսիկոյի բնիկ և իսպանախոս համայնքներում: