Մարդկանց մոտ արտասովոր ֆենոտիպերի հիմքում ընկած են հազվագյուտ բնական մուտացիաներ, այդ թվում՝ քաղցկեղի զարգացման նկատմամբ գրեթե կատարյալ դիմադրողականություն (Լարոնի համախտանիշ), սուպրֆիզիոլոգիական մկանային-կմախքային ուժ (միոստատինի մուտացիաներ) և երկարակեցության և առողջության տևողության բարձրացում (IGF1R մուտացիաներ):
Էնդիկոտ լաբորատորիան օգտագործում է քանակական պրոտեոմիկայի, կենսաքիմիայի, մանրադիտակի, բջջային կենսաբանության և մկների ուսումնասիրությունների համադրություն՝ լուծելու համար երկարակեցությունը և ոչ վարակիչ տարիքային հիվանդությունների նկատմամբ դիմադրողականությունը կարգավորող հիմնարար կենսաբանական մեխանիզմները: Մեր ներկայիս խոշոր նախագծերը ներառում են.
(1) Միոստատինի դեմ անվտանգ և մատչելի իմունաթերապիաների մշակում՝ առողջ մարմնի կազմը խթանելու և ֆիզիկական ուժը բարելավելու համար։
(2) Շապերոն-միջնորդավորված աուտոֆագիայի միջոցով ընտրողական սպիտակուցային քայքայման կարգավորման մեխանիզմների լուծումը, որը ենթաբջջային վերամշակման ծրագիր է, որը նպաստում է երկարակյաց և քաղցկեղի նկատմամբ կայուն մկների մոտ օգտակար պրոտեոմիկ փոփոխություններին, այդ թվում՝ մարդկային Լարոնի համախտանիշի մոդելավորող մկների մոտ (քաղցկեղի նկատմամբ կայուն մարդիկ):
Էնդիկոտ լաբորատորիա, 2025 թվականի ամառ
Մենք ուսումնասիրում ենք այն կենսաբանական մեխանիզմները, որոնց միջոցով հազվագյուտ գենետիկական տարբերակները դիմադրողականություն են հաղորդում ծերացման հետ կապված հիվանդությունների, այդ թվում՝ քաղցկեղի, ճարպակալման/շաքարային դիաբետի, լյարդի ճարպային հիվանդության և սարկոպենիայի նկատմամբ: Մենք ձգտում ենք օգտագործել այս գիտելիքները՝ մշակելու անվտանգ, մասշտաբային միջամտություններ, որոնք կվերականգնեն դրանց առավելությունները:
Մենք ներկայումս կենտրոնացած ենք ֆունկցիայի կորստի երկու օգտակար մուտացիաների վրա (ղր և gdf8).
1. ՀՌՀԲժիշկները, գիտնականները և հայտնի լրատվամիջոցները բոլորը շփոթված են վերջերս հայտնաբերված Լարոնի համախտանիշով հազվագյուտ անհատների (ֆունկցիայի կորստի մուտացիա ղր) գրեթե երբեք չեն զարգացնում ինքնաբուխ քաղցկեղ, չնայած իրենց երկրորդ աստիճանի ազգականների (օրինակ՝ զարմիկների) մոտ քաղցկեղի նորմալ ցուցանիշներին, որոնք ապրում են նմանատիպ շրջակա միջավայրի պայմաններում: Սա հզոր կերպով ցույց է տալիս, որ LS-ը կազմում է մարդկանց մոտ քաղցկեղի զարգացման դեմ դիմադրողականության գենետիկական հիմք, սակայն բջջային մեխանիզմները, որոնք հանգեցնում են LS-ով մարդկանց մոտ քաղցկեղի դիմադրողականության, հայտնի չեն: LS-ով հիվանդները, բացի քաղցկեղի նկատմամբ դիմադրողականությունից, ունեն աճի հորմոնի (GH) նկատմամբ կայուն թզուկություն: Այս ֆենոտիպերը արտացոլվում են ghr նոկաուտի (KO) մկների մոտ (LS-ի ստանդարտ մկան մոդելը), որոնք ունեն չափահաս մարմնի չափսերի 50% նվազում, քաղցկեղի ցածր մակարդակ, բարելավված ինսուլինի զգայունություն և կյանքի տևողության մոտ 20% երկարացում՝ համեմատած իրենց նորմալ ծննդաբերողների հետ: Այս արդյունքները ներկայացնում են հիմնական հարցը. ghr-ի կորստից հետո որո՞նք են բջջային և ենթաբջջային փոփոխությունները, որոնք նվազեցնում են ուռուցքածին փոխակերպման հավանականությունը:
Մեր վերջին աշխատանքում մենք պարզել ենք, որ երկարակյաց և քաղցկեղի նկատմամբ դիմացկուն մկների երեք տեսակ (ներառյալ ղր Նոկաուտներ, պու1ֆ1 մուտանտները և PTEN գերէքսպրեսորները) ունեն բարձր ընտրողական սպիտակուցային վերամշակման մեխանիզմի, որը կոչվում է շապերոն-միջնորդավորված աուտոֆագիա (CMA), կոնստիտուտիվ ակտիվացում: CMA-ն քայքայում է և դրանով իսկ կարգավորում մի շարք ուռուցքածին սպիտակուցների առատությունը, այդ թվում՝ CIP2A12, MDM213, մուտանտ TP5314, TPT115 և HK216:
Մենք (և ուրիշներ) պարզել ենք, որ CMA-ն ընտրողաբար քայքայում է պրոտեոմի ենթաբազմությունը՝ թուլացնելով հիմնարար անաբոլիկ գործընթացները, այսինքն՝ գլիկոլիզը, de novo լիպոգենեզը, թարգմանությունը և ցիտոպլազմային ացետիլ-CoA-ի արտադրությունը, և որ այս ուղիները թուլացած են ghr KO մկների լյարդում։
Մենք օգտագործել ենք բազմամասնագիտական հետազոտական ծրագիր՝ օգտագործելով քանակական պրոտեոմիկայի, կենսաքիմիայի, մանրադիտակի, բջջային կենսաբանության և մկների ուսումնասիրությունների համադրություն՝ շապերոն-միջնորդավորված աուտոֆագիայի (CMA) հետ կապված հիմնարար հարցերը լուծելու համար.
2. GDF8 (միոստատին)Միոստատինը (գենի խորհրդանիշ՝ MSTN) շրջանառվող հորմոն է, որը կանխում է արբանյակային բջիջների (մկանային ցողունային բջիջների) բաժանումը և ինքնանորոգումը: Այսպիսով, միոստատինը բացասաբար է սահմանափակում մկանների չափը, ուժը և վերականգնումը վարժություններից հետո: Միոստատինը TGFβ ընտանիքի արտազատվող լիգանդ է և ունի ինչպես պարակրին, այնպես էլ էնդոկրին գործառույթներ: MSTN-ի ֆունկցիայի կորստի հազվագյուտ ժառանգական մուտացիաներով մարդիկ անսովոր մկանոտ և ուժեղ են, նույնիսկ նորածինների տարիքում, և նրանք չեն ցուցաբերում որևէ լուրջ վնասակար ֆենոտիպ: MSTN-ի մեկ նուկլեոտիդային պոլիմորֆիզմ կրող մարդիկ անհամաչափորեն ներկայացված են ուժի վրա հիմնված որոշ տեսակի պրոֆեսիոնալ սպորտաձևերում: MSTN-ի հետերոզիգոտ նոկաուտ ունեցող մկները ունեն մկանների ծավալի ավելացում, ուժի ավելացում և ապրում են 15%-ով ավելի երկար, քան նորմալ վերահսկիչ խմբերը: Հոմոզիգոտ նոկաուտները ունեն նորմալ կյանքի տևողություն, բայց նրանք ծերության շրջանում ցույց են տալիս առողջության բարելավման նշաններ, ինչպիսիք են սրտի ֆունկցիայի բարելավումը, միոկարդի ֆիբրոզի նվազումը, ոսկրային հանքային խտության ավելացումը և շրջանառվող ինսուլինի և գլյուկոզի նվազումը:
Մենք հորինել ենք վիրուսային մասնիկ (VLP), որը բարձր վալենտությամբ ցուցադրում է MSTN եզակի էպիտոպներ: Այս VLP-ն առաջացնում է իմունոգեն պատասխան MSTN սպիտակուցի լրիվ երկարության դեմ երկու սեռերի գենետիկորեն նորմալ մկների մոտ, մեծացնում է մկանների ծավալը, մեծացնում է բռնելու ուժը և նվազեցնում ճարպային զանգվածը: ԱՄՆ-ում արտոնագիրը սպասվում է:
S. Joseph Endicott, բ.գ.թ.
Դոցենտ, պաթոլոգիայի ամբիոն
Էլ. հասցե՝ sendicott@salud.unm.edu
LinkedIn: https://www.linkedin.com/in/joseph-endicott-870195144/
Դոկտոր Էնդիքոթը դոկտորի կոչում է ստացել 2016 թվականին Յեյլի գենետիկայի բաժանմունքից, որտեղ նա մարզվել է Մարտինա Բրեկների հետ՝ ուսումնասիրելով ողնաշարավորների օրգանների տեղակայման ձախ-աջ ասիմետրիայի գենետիկական և բջջային հիմքերը: Այնուհետև նա ավարտեց իր հետդոկտորական ուսուցումը Միչիգանի համալսարանի Ռիչարդ Միլլերի լաբորատորիայում՝ ուսումնասիրելով երկարակյաց մկների մուտանտների աուտոֆագիայի փոփոխությունները: Դոկտոր Էնդիքոթն աշխատել է Միչիգանի համալսարանում որպես հետազոտող, մինչև աշխատանքի ընդունվել որպես UNM HSC-ում որպես պաթոլոգիայի ասիստենտ: Նա ներկայումս հետաքրքրված է (1) մեխանիզմներով, որոնց միջոցով ինսուլին/PI3K ուղին կարգավորում է շապերոնային միջնորդավորված աուտոֆագիան և (2) ինչպես են փոփոխությունները երկարակյաց մկների վրա, որոնք ազդում են ինսուլինի ազդանշանի նվազեցմամբ: Ազատ ժամանակ նա սիրում է մարզվել, խոլորձներ աճեցնել, պաղպաղակ պատրաստել։
Էդուարդո Էրնանդես Ակոստա, բ.գ.թ.
Պաթոլոգիայի ամբիոնի ասպիրանտ
Էլ. հասցե՝ ehernandezacosta@salud.unm.edu
LinkedIn: https://www.linkedin.com/in/eduardo-hernández-acosta
Դոկտոր Էրնանդես Ակոստան ստացել է իր PhD-ն Նյու Մեքսիկո նահանգի համալսարանից 2023 թվականին, որտեղ նա ուսումնասիրել է քաղաքային միկրոկլիմայի ազդեցությունը վեկտորային հիվանդությունների փոխանցման վրա: Aedes մոծակներ դոկտոր Քեթրին Հենլիի ղեկավարությամբ: Այնուհետև նա միացավ դոկտոր Էլիսոն Քելի լաբորատորին Նյու Մեքսիկոյի համալսարանում, որտեղ նա կենտրոնացավ Հանտավիրուսների վերարտադրման կինետիկայի ուսումնասիրության վրա: Հետազոտական հետաքրքրությունների փոփոխությունից հետո դոկտոր Էրնանդես Ակոստան այժմ ուսումնասիրում է PTEN-ի գերարտահայտման ազդեցությունը լիզոսոմային պրոտեոմի վրա՝ հատուկ ուշադրություն դարձնելով շապերոնային միջնորդավորված ավտոֆագիայի սուբստրատներին: Գիտությունից դուրս նա մոլի խաղացող և բազմոց երաժիշտ է:
Քվիտերիա Ժակես, Մասաչուսեթս
Գիտաշխատող, պաթոլոգիայի ամբիոն
Էլ. հասցե՝ qsanchez@salud.unm.edu
LinkedIn: https://www.linkedin.com/in/quiteria-jacquez-b890461b/
Քվիտերիա Ժակեսը (հայտնի է որպես «Քյու») նվիրված հետազոտող է եղել 2005 թվականին UNM-ին միանալուց ի վեր։ Նա UNM-ի հպարտ շրջանավարտ է՝ 2016 թվականին ստացել է հոգեբանության բակալավրի և 2022 թվականին՝ յուղերի մագիստրոսի աստիճան։ Այս ընթացքում նա բախտ է ունեցել ներդրում ունենալ բազմաթիվ զարմանալի նախագծերում, ինչպիսիք են b. anthracis-ի ինհալացիոն տոքսիկոլոգիական մոդելները ներքին բժշկության ամբիոնում և դեղագործական քոլեջում նախակլինիկական դեղագործական արտադրանքի պատկերումը։ Վերջերս՝ դոկտոր Էնդիկոտի լաբորատորիայում, նա հետաքրքրված է ավելին իմանալ շապերոն-միջնորդավորված աուտոֆագիայի (CMA) մեխանիզմների և այն մասին, թե ինչպես MAP4-կախյալ վեզիկուլների տեղաշարժը կարող է կարգավորել CMA-ն։ Քյուին սիրում է իր ամբողջ ազատ ժամանակն անցկացնել ընտանիքի հետ, հնարավորության դեպքում հիմնականում խաղալով դրսում (քեմփինգ, ձկնորսություն, սպորտ, լեռնագնացություն և այլն)։
Վերջին հրապարակումները ներառում են՝
Էնդիկոտ Ս.Ջ. Boynton DN Jr, Beckmann LJ, Miller RA. Երկարակյաց մկները, որոնք ունեն նվազեցված աճի հորմոնի ազդանշաններ, ունեն լյարդի շապերոնի միջնորդավորված ավտոֆագիայի սկզբունքային վերկարգավորում, Autophagy 12: 1-14, 2020 թ. PMID 32013718
Էնդիկոտ Ս.Ջ, Ziemba ZJ, Beckmann LJ, Boynton DN Jr, Miller RA. I դասի PI3K-ի արգելակումը ուժեղացնում է շապերոնի միջնորդավորված ավտոֆագիան, Բջջային կենսաբանության ամսագիր 219: e202001031, 2020. PMID 33048163
Էնդիկոտ Ս.Ջ, Monovich AC, Huang EL, Henry EI, Boynton DN Jr, Beckmann LJ, MacCoss MJ, Miller RA. Lysosomal targetomics in ղր KO մկները բացահայտում են, որ շապերոնի միջնորդավորված աուտոֆագիան քայքայում է նուկլեոցիտոզոլային ացետիլ-coA արտադրական ֆերմենտները: Autophagy 18:1551-1571, 2021. PMID 34704522
Շի X, Էնդիկոտ Ս.Ջ. Միլլեր Ռ.Ա.: mTOR համալիրների կարգավորումը երկարակյաց աճի հորմոնի ընկալիչի նոկաուտով և Սնել թզուկ մկների մոտ։ Ծերացումը 14:2442-2461, 2022. PMID 35305083
Zhang KK, Burns CM, Skinner ME, Lombard DB, Miller RA, Էնդիկոտ Ս.ՋPTEN-ը և՛ ակտիվացնող է, և՛ շապերոնային միջնորդավորված ավտոֆագիայի սուբստրատ: Բջջային կենսաբանության ամսագիր 222 (9), 2023. PMID 37418003
Zhang KK, Zhang P, Kodur Ա, Էրթուրք Ես, Բերնս Ք.Մ., Քենյոն Ս, Միլլեր Ռ.Ա., Էնդիկոտ Ս.ՋLAMP2A-ն և այլ շապերոն-միջնորդավորված աուտոֆագիայի հետ կապված սպիտակուցները չեն նվազում տարիքի հետ գենետիկորեն տարասեռ UM-HET3 մկների մոտ։ Ծերացումը 15, 2023. PMID 37315291
Էնդիկոտ Ս.Ջ, Miller RA. PTEN-ը ակտիվացնում է շապերոնային միջնորդավորված ավտոֆագիան՝ նյութափոխանակությունը կարգավորելու համար: Autophagy, 2023. PMID 37669771
Բերնս Ք.Մ., Միլլեր Ռ.Ա. Էնդիկոտ Ս.ՋԼիզոսոմային ենթապոպուլյացիաների histodenz տարանջատում շապերոնային միջնորդավորված ավտոֆագիայի վերլուծության համար: Ընթացիկ արձանագրություններ 4, 2023. PMID 38197533
Hager M, Chang P, Lee M, Burns CM, Էնդիկոտ Ս.Ջ. Միլլեր Ռ.Ա., Լի Շ.: Ծերացման դեմ պայքարի ֆենոտիպերի ամփոփում մկների մոտ PTEN-ի գլոբալ գերարտահայտմամբ։ Գերոգիտություն 46, 2024. PMID 38114855
Էնդիկոտ Ս.ՋՇապերոն-միջնորդավորված աուտոֆագիան որպես ծերացման և երկարակեցության մոդուլյատոր։ Սահմանները ծերացման մեջ 5, 2024. PMID 39687864
Չեն Ջ, Բերգ Ջ, Բըրնս ՍՄ, Ջիա Հ, Լի Շ, Միլլեր ՌԱ, Էնդիկոտ Ս.Ջ. Գարսիա Գ.Գ.՝ MEK1-ի կյանքի տևողությունը երկարացնող ինհիբիտոր տրամետինիբը խթանում է de novo լիպոգենեզի ֆերմենտների կարգավորումը շապերոն-միջնորդավորված աուտոֆագիայի միջոցով։ Սահմանները ծերացման մեջ 6, 2025. PMID 40636718
Berenger E, Maestri A, Vaz DR, Kochetkova E, Norberg E, Kaminskyy VO, Էնդիկոտ Ս.Ջ, Վակիֆահմետօղլու-Նորբերգ Հ. Շապերոն-միջնորդավորված աուտոֆագիային ուղղված դեղաբանական ռազմավարություններ։ Ֆարմակոլոգիական գիտությունների միտումները, 2026. PMID 42014216
Ժակես Ք., Փիբոդի Ջ., Ակոստա Է.Հ., Չաքերիան Բ., Էնդիկոտ ՍՋ. VLP-ի վրա հիմնված իմունոգեն, որը առաջացնում է ընտրողական հակամիոստատինային հակամարմիններ, մեծացնում է մկանային զանգվածն ու ուժը, ինչպես նաև նվազեցնում է ճարպակալումը: Նախատպագրական: PMID 41993333
Ջոզեֆ Էնդիքոթ, բ.գ.թ.
Պաթոլոգիայի ամբիոն
Ֆից դահլիճ, 305 սենյակ
Նյու Մեքսիկոյի համալսարանի բժշկական դպրոց
Ալբուկերկու, Նյու Մեքսիկո 87131
Էլ. հասցե՝ sendicott@salud.unm.edu
Հեռ. (505) 272-2318 (գրասենյակ)
Fax: (505) 272-8084
Հետազոտական լաբորատորիա՝ Fitz Hall, 332 սենյակ
Հեռ. (505) 272-2563 (լաբորատորիա)