Իմ լաբորատորիայի ուշադրության կենտրոնում են մոլեկուլային մեխանիզմները, որոնք կարևոր դեր են խաղում մարդու դիաբետիկ ռետինոպաթիայի տարբեր ֆենոտիպերի պաթոգենեզում և զարգացման մեջ: Ամբողջ էկզոմի հաջորդականացման ուսումնասիրությունները և հիվանդների լավ ներդաշնակեցված ֆենոտիպիկ վերլուծությունները և համապատասխան վերահսկողությունը համատեղելով ՝ մենք ուսումնասիրում ենք այնպիսի բարդ հիվանդություն, ինչպիսին է դիաբետիկ ռետինոպաթիան: Օգտագործելով բջջային մշակույթներ և կենդանիների մոդելներ, մենք նախատեսում ենք զարգացնել գեն կարգավորող ուղիներ և ցանցեր ՝ ըստ ցանցաթաղանթի բջիջների տիպի, անոթային և ոչ անոթային, ինչը կհանգեցնի շաքարային ռետինոպաթիայի բուժման նոր բուժական ռազմավարությունների: Մեր նպատակն է բացահայտել գենետիկական նոր տարբերակներ և սպիտակուցներ `շաքարային ռետինոպաթիայի գենետիկական մեխանիզմները հասկանալու համար, ինչպես նաև օգնել նոր բիոմարկերների, բարելավված թերապևտիկ և ճշգրիտ բժշկության զարգացման գործում:
Շաքարային դիաբետի տևողությունը դիաբետիկ ռետինոպաթիայի (ԱՌ) առաջընթացի ամենաուժեղ կանխատեսողն է, այնուամենայնիվ, որոշ շաքարախտով հիվանդների մոտ ընդհանրապես չի զարգանում DR, կամ շատ թեթև DR ՝ չնայած շաքարային դիաբետի երկար տևողությանը: Նմանապես, ոչ բոլոր շաքարախտով հիվանդների մոտ է զարգանում դիաբետիկ մակուլային այտուցի (DME) կամ տարածվող դիաբետիկ ռետինոպաթիայի (PDR) տեսողությունը սպառնացող ֆենոտիպ: Բացի այդ, DME- ում հակա- VEGF (անոթների էնդոթելի աճի գործոն) դեղամիջոցների արձագանքը փոփոխական է, և միայն 30-40% հիվանդները («լավ արձագանքողներ») լավ են արձագանքում բուժմանը: DR- ի ֆենոտիպի և DME- ում հակա-VEGF բուժման արձագանքման փոփոխականությունը ենթադրում է գենետիկական գործոնների պոտենցիալ դեր: Մինչ օրս գենետիկական հետազոտությունները `կապերի վերլուծություն, թեկնածու գեն և գենոմի համախմբում (GWAS), և DR- ի ոչ գենետիկական ուսումնասիրությունները սահմանափակ հաջողություններ են ունեցել: Օգտագործելով հստակ սահմանված, կլինիկականորեն աջակցվող ֆենոտիպիկ ռազմավարություն, մենք ներկայումս իրականացնում ենք DRGen- ի ուսումնասիրությունը `ավելի լավ հասկանալու հազվագյուտ գենետիկական տարբերակների դերը DR- ի առաջընթացի, կամ պաշտպանության և հակա-VEGF արձագանքի մեջ DME- ում: Մեր գործընկերներն են Հարվարդի Joslin Diabetes Center- ը և Albuquerque's Indian Health Services- ը (IHS): Մենք օգտագործում ենք էկզոմի ամբողջ հաջորդականությունը (WES) ՝ համակարգված կերպով որոնելու մարդկային գենոմի ծածկագրող ամբողջ շրջանները ՝ հայտնաբերելու DR զգայունության գեներ և տարբերակներ, որոնք հնարավոր չէ նույնականացնել սովորական GWAS կամ կապի վերլուծությունների միջոցով:
Վաղ շաքարային ռետինոպաթիայի բնորոշ նշաններից է արյան ցանցաթաղանթային պատնեշի քայքայումը, այն է ՝ պերինետի կորուստը մարդու ցանցաթաղանթում: Շաքարային դիաբետով փորձված կենդանիների մոտ պերիցիտների «թողնելը», ըստ երևույթին, ներառում է պերիսիտների անջատման և միգրացիայի նոր մեխանիզմը, որը կարող է հանդիսանալ դիաբետիկ ցանցաթաղանթում նկատվող պերիցիտների կորստի նախադեպ: Դիաբետիկ ռետինոպաթիայի ամենավաղ փուլերում «պերիսիտային դիսֆունկցիան» հանգեցնում է էնդոթելային բջիջների և պերիցիտների ֆիզիկական փոխազդեցության փոփոխման և էնդոթելիալ թափանցելիության արգելքը կարգավորելու պերիցիտների ունակության: Ի լրումն PDGF- ի, TGF-β- ի և անգիոոետինների սահմանված դերերին `պերիսիտ-էնդոթելիալ փոխազդեցությունների ապահովման գործում, լրացուցիչ գործոնները կարող են կարևոր դերեր խաղալ, որոնք կարող են փոխվել ցանցաթաղանթի վրա ազդող հիվանդությունների դեպքում: Ներկայումս մենք ուսումնասիրում ենք շաքարախտով հիվանդ կենդանիների մեկուսացված պերիստիտների և էնդոթելիալ բջիջների տրանսկրիպտոմիկ պրոֆիլը: Մեր ՌՆԹ -ի տրանսկրիպոտոմիական աշխատանքը հնարավորություն է տվել պատկերացում կազմել պերիստիտներում համապատասխան գեների դերի մասին անոթային բջիջների փոխազդեցության և գործառույթի կարգավորման մեջ դիաբետիկ ռետինոպաթիայի դեպքում: Այս աշխատանքը կօգնի մեզ զարգացնել թերապևտիկ ռազմավարություններ ՝ տեսողության սպառնացող շաքարային մակուլայի այտուցվածությամբ հիվանդների համար:
Մեր վերջին աշխատանքը ուսումնասիրեց, թե ինչպես է բորբոքումը շատ կարևոր դեր խաղում դիաբետիկ ռետինոպաթիայի մեջ արյան ցանցաթաղանթային պատնեշի փոփոխման գործում: Բորբոքման կասկադը հայտնվում է ցանցաթաղանթի մոնոցիտների թրաֆիքինգի և շաքարային դիաբետի միկրոկլիումի ակտիվացման հետ: Քեմոկինները (ինչպես CCl2, CCL5) այս կասկադի կենսական դերակատարներն են, քանի որ դրանց մակարդակը զգալիորեն բարձրացել է վաղ դիաբետիկ ռետինոպաթիայի ժամանակ: Օգտագործելով նոկաուտ մկներ և դեղաբանական մոտեցումներ, մենք հաստատել ենք քեմոկին ինհիբիտորների ռազմավարությունը `կանխելու ցանցաթաղանթի անոթների արտահոսքի աճը, ինչպես դա նկատվում է վաղ շաքարային դիաբետի դեպքում: Հետագայում մենք հայտնաբերեցինք, որ կատեպսին D- ն, որպես պոտենցիալ միջնորդ ցանցաթաղանթի էնդոթելիալ թափանցելիության բարձրացման գործում: Բացի այդ, մեր թիմն առաջին անգամ ընդգծեց անգիոպոետին -2 (Ang-2) դերը BRB- ի փոփոխման և քիմոկինների հետ փոխազդեցության մեջ: Մեր հետազոտական աշխատանքների հիման վրա ներկայումս ընթանում են մի քանի կլինիկական փորձարկումներ, որոնք ուղղված են Ang-2 ուղու թիրախավորմանը շաքարային մակուլայի այտուցի և մակուլային դեգեներացիայի հիվանդների մոտ:
Իմ ավելի վաղ աշխատանքը վերաբերում էր պրոտեինազների դերին, ինչպիսիք են մատրիցային մետալոպրոտեինազները (MMPs) և ուրոկինազը ցանցաթաղանթային և քորոիդալ անգիոգենեզում: Մենք առաջին անգամ հաստատեցինք այս ֆերմենտների դերը բջջային միգրացիայի մեջ ՝ ցանցաթաղանթի անգիոգենեզի գործընթացում: Մենք նաև գտել ենք նոր բուժական ռազմավարություններ ՝ օգտագործելով MMPs և urokinase- ի հատուկ ինհիբիտորներ, որոնք կարող են հաջողությամբ ճնշել ցանցաթաղանթի անգիոգենեզը կենդանիների մոդելներում: Մենք հետագայում ուսումնասիրեցինք պրոտեինազների դերը դիաբետիկ ռետինոպաթիայի մեջ արյունաթաղանթային պատնեշի փոփոխման գործում: Այս ֆերմենտները շաքարախտի դեպքում զգալիորեն բարձրացել են ցանցաթաղանթի հյուսվածքներում, ինչպես ցույց է տրված կենդանական մոդելներում: Մեր աշխատանքն առաջին անգամ ցույց տվեց, որ այս ֆերմենտները էական դեր են խաղում շաքարային դիաբետի ցանցաթաղանթային անոթների բջջային-բջջային հանգույցների քայքայման գործում: Այս աշխատանքը շեշտեց ցանցաթաղանթային անգիոգենեզի բուժման մեջ պրոտեինազի ինհիբիտորների զարգացումը և ցանցաթաղանթների անոթների թափանցելիության բարձրացումը կանխելը և այդ դեղամիջոցների օգտագործումը որպես ինհիբիտորների պոտենցիալ նոր դաս `ի հավելումն դիաբետիկ ռետինոպաթիայի սովորական հակա- VEGF գործակալների:
Որպես կլինիկական հետազոտող ՝ ես ներգրավված եմ եղել EDIC- ի (Շաքարային դիաբետի միջամտության և բարդությունների համաճարակաբանություն) նման կլինիկական փորձարկումների մասնակցության մեջ, վերլուծել եմ դրա արդյունքները և որպես EDIC գրող հանձնաժողովի անդամ ներգրավվել եմ ուսումնասիրության արդյունքների գրառման մեջ: Այս աշխատանքը շեշտակիորեն ցույց է տվել արյան մեջ գլյուկոզայի խստացված վերահսկողության կարևորությունը դիաբետիկ ռետինոպաթիայի առաջընթացը դանդաղեցնելու գործում: Ինսուլինային ինտենսիվ թերապիան նվազեցնում է աչքի վիրահատության երկարաժամկետ ռիսկը 1-ին տիպի շաքարախտով հիվանդների մոտ: Մենք նաև մասնակցել ենք բազմաթիվ կլինիկական փորձարկումների ՝ դիաբետիկ ռետինոպաթիայի դեղաբանական մոտեցումներով (READ-2, RIDE/RISE, DRCR Protocol T, BOULEVARD, YOSEMITE):
Ֆարիկիմաբի արդյունավետությունը և անվտանգությունը (RO6867461) գնահատելու ուսումնասիրություն շաքարային դիաբետի այտուցվածություն ունեցող մասնակիցների մոտ
Նպատակ: Այս ուսումնասիրությունը կգնահատի ֆարիցիմաբի արդյունավետությունը, անվտանգությունը և ֆարմակոկինետիկան, որը կիրառվում է 8-շաբաթյա ընդմիջումներով կամ ինչպես նշված է բուժման սկսվելուց հետո արձանագրության մեջ, համեմատած աֆլիբերցեպտի հետ 8 շաբաթը մեկ անգամ (Q8W), շաքարային մակուլային այտուցվածությամբ (DME) մասնակիցների մոտ:
Հովանավոր: Hoffmann-La Roche- ն
Գլխավոր քննիչ: Արուպ Դաս, բ.գ.թ., բ.գ.թ
Կլինիկական համակարգող. Մարիա Zimիմկուտե
Սեմագլուտիդի երկարաժամկետ ազդեցությունը շաքարային ռետինոպաթիայի վրա 2-րդ տիպի շաքարախտով հիվանդների մոտ:
Նպատակ: Նպատակն է գնահատել սեմագլուտիդով բուժման երկարաժամկետ ազդեցությունը պլացեբոյի համեմատ, որոնք երկուսն էլ ավելացվել են խնամքի ստանդարտին, շաքարային ռետինոպաթիայի զարգացման և առաջընթացի վրա T2D ունեցող անձանց մոտ:
Հովանավոր: Novo Nordisk
Քննիչ Արուպ Դաս, բ.գ.թ., բ.գ.թ. Հիմնական քննիչ ՝ Մարկ Բուրգ, բժիշկ
Կլինիկական համակարգող. Մարիա Zimիմկուտե
Ռանիբիզումաբի հետ նավահանգստի առաքման համակարգի ընդլայնման ուսումնասիրություն:
Նպատակ: Այս ուսումնասիրությունը կգնահատի նավահանգստի առաքման համակարգի (PDS) երկարաժամկետ անվտանգությունն ու հանդուրժողականությունը ռանիբիզումաբով 100 մգ/մլ-ով `24 շաբաթը մեկ (Q24W) յուրաքանչյուր 144 շաբաթվա ընթացքում կիրառվող լիցքավորմամբ մոտ 28228 շաբաթվա ընթացքում մասնակիցների մոտ` անոթային տարիքային մակուլյար դեգեներացիա ունեցող մասնակիցների մոտ (nAMD): ովքեր ավարտել են կամ II փուլը GX40548 կամ III փուլը GRXNUMX ուսումնասիրությունը:
Հովանավոր: Hoffmann-La Roche- ն
Առաջնային քննիչ. Բրայան Անգլ, բժիշկ
Կլինիկական համակարգող. Մարիա Zimիմկուտե
Շաքարախտի կանխարգելման ծրագրի արդյունքների ուսումնասիրություն
Նպատակ: Բազմակենտրոն կլինիկական փորձարկում, որն ուսումնասիրում է կենսակերպի ինտենսիվ միջամտության կամ մետֆորմինի արդյունավետությունը `կանխելու կամ հետաձգելու 2-րդ տիպի շաքարախտի զարգացումը բարձր ռիսկայնությամբ բնակչության շրջանում` գլյուկոզայի հանդուրժողականության խանգարման առկայության պատճառով:
Հովանավոր: National Institutes of Health (NIH)
Քննիչ Արուպ Դաս, բ.գ.թ., բ.գ.թ. Հիմնական քննիչ. Դեյվիդ Շեյդ, բժիշկ
Կլինիկական համակարգող. Eneանեն Կանադի, Ռ.Ն
Շաքարային դիաբետի միջամտությունների և բարդությունների համաճարակաբանություն
Նպատակ: Սա նույն խմբի ազգային երկարաժամկետ ուսումնասիրությունն է, որն ուսումնասիրվել է Շաքարախտի վերահսկման և բարդությունների փորձարկումում (DCCT): Այս հետազոտության կամավորները տիպ 1 շաքարախտ ունեն: EDIC- ը հետևում է այս մասնակիցներին ՝ պարզելու համար, թե արդյոք ինտենսիվ թերապիան ապահովում է ռետինոպաթիայի, նեֆրոպաթիայի և նյարդաբանության ռիսկերի նվազեցում:
Հովանավոր: Առողջապահության ազգային ինստիտուտ (NIH); Շաքարախտի և մարսողական և երիկամների հիվանդությունների ազգային ինստիտուտ (NIDDK)
Գլխավոր քննիչ: Դեյվիդ Շեդ, բժիշկ
Քննիչ Արուպ Դաս, բ.գ.թ., բ.գ.թ
Կլինիկական համակարգող. Eneանեն Կանադի, Ռ.Ն