Հատուկ նպատակ 1- Բացահայտել msTBI-ում ապատիայի հիմքում ընկած մեխանիզմները՝ հակադրելով արժեքն ու ջանքերը
հաշվարկներ fMRI առաջադրանքի ժամանակ ապաթիկ msTBI հիվանդների, ոչ ապատիկ msTBI հիվանդների և
առողջ հսկողության մասնակիցներ (ՀՀ): msTBI հիվանդները կուսումնասիրվեն ապատիայի համար ճակատային համակարգերի միջոցով
Վարքագծի սանդղակ (FrSBe)22, հաշվի առնելով նրա զգայունությունը ապաթիայի ախտանիշների նկատմամբ msTBI4-ում: N=30 msTBI հիվանդներ ունեցող
Կհավաքագրվեն կլինիկական ապատիա, N=30 ցածր ապատիա ունեցող հիվանդ և N=42 HCs: «Բազմաթև ավազակային» պարադիգմ
NIMH-ի կողմից մշակված ուսուցման և որոշումների կայացման բաժինը կօգտագործվի արժեքների հաշվարկը գնահատելու համար23:
Որոշումների կայացման ջանքերի վրա հիմնված պարադիգմ («Խնձորների առաջադրանք») մշակվել է Օքսֆորդի համալսարանի ճանաչողական բաժնի կողմից
Նյարդաբանության լաբորատորիան կօգտագործվի՝ գնահատելու մասնակիցների՝ պարգևներ ստանալու համար ներգրավվելու պատրաստակամությունը24: Երկու առաջադրանքներն էլ կիրականացվեն fMRI-ի ժամանակ, և մոտիվացիոն նեյրոշրջանների ակտիվացումը կվերլուծվի:
Վարկած 1ա. Անպատշաճ msTBI հիվանդները կցուցաբերեն արժեզրկված որոշումներ կայացնելը և
նվազեցված պատրաստակամություն ներգրավելու ջանքերը պարգևների համար ոչ ապատիկ msTBI հիվանդների և HC-ների նկատմամբ:
Վարկածներ 1b-c. (բ) ապաթետիկ msTBI հիվանդները ցույց կտան ամիգդալայի, ստրիատումի, vmPFC-ի և dlPFC-ի շեղ հավաքագրում ավազակային առաջադրանքի ժամանակ, և (գ) շեղված շերտավոր շերտ, առջևի ինսուլա և dACC հավաքագրում Apples առաջադրանքի ժամանակ՝ համեմատած ոչ ապատիկ msT հիվանդների հետ: HCs.
Հատուկ նպատակ 2- Ճշգրիտ մոդուլավորել մոտիվացիոն նյարդային սխեմաներ HC-ներում՝ օգտագործելով առաջադրանքի fMRI-ով առաջնորդվող TMS: Նպատակ 1-ի HC-ները կավարտեն fMRI-ով առաջնորդվող նեյրոմոդուլյացիայի փորձը` օգտագործելով ընդհատվող թետա պոռթկման TMS: Pre-TMS fMRI տվյալները կօգտագործվեն անհատականացված TMS թիրախները dlPFC-ում կամ dACC-ում հայտնաբերելու համար, ընդ որում N=21 մասնակիցներ կստանան TMS-ից մինչև dlPFC, իսկ N=21-ը՝ TMS-ից դեպի dACC: Այնուհետև մասնակիցները կկատարեն Bandit և Apples առաջադրանքները հետ-TMS fMRI սկանավորման միջոցով: Եզրակացությունների վերլուծությունները կհակադրեն արժեքի և ջանքերի շրջանի հավաքագրման և վարքագծային առաջադրանքի կատարման նախաթեստային փոփոխությունները՝ որպես rTMS թիրախային կայքի ֆունկցիա (dlPFC ընդդեմ dACC):
Վարկած 2 ա. dlPFC-ն և dACC TMS-ը համապատասխանաբար կփոփոխեն Bandit և Apples առաջադրանքների կատարումը:
Վարկած 2բ. dlPFC TMS-ը կբարձրացնի հետ-TMS հավաքագրումը ողջ արժեքային շղթայի (dlPFC, ամիգդալա,
ventral striatum և vmPFC) Bandit առաջադրանքի ժամանակ: Վարկած 2գ. dACC TMS-ը կավելացնի հետ-TMS-ը
խնձորների առաջադրանքի ժամանակ ջանքերի միացման (առջևի կղզի, մեջքի շերտավոր և dACC) հավաքագրում:
Առաջարկվող աշխատանքի ակնկալվող արդյունքը կլինի ավելի լավ հասկանալ, թե ինչպես կարելի է բացահայտել և բուժել
մոտիվացիոն նեյրոշրջանային պաթոլոգիաներ, որոնք առաջացնում են բարձր ապատիա msTBI-ում: Այս աշխատանքը դրական ազդեցություն կունենա, քանի որ, ի տարբերություն ուղեղի խորը խթանման ինվազիվ մոտեցումների25, fMRI-ով առաջնորդվող TMS-ը կարող է ապահովել ցածր ռիսկային, բարձր ճշգրտության բժշկության մոտեցում՝ նյարդաբանական խանգարումներ ունեցող հիվանդների մոտիվացված վարքը նորմալացնելու համար:
Հատուկ նպատակ 1 - Բնութագրել հետվիրահատական նյարդաբանական դեֆիցիտների միջև ժամանակավոր կապը cSDH տարհանումից և SD-ից հետո: Աշխատանքային վարկածը, որը հիմնված է մեր նախնական տվյալների վրա, այն է, որ որոշ առարկաների մոտ կլինի SD-ի և հետվիրահատական նյարդաբանական դեֆիցիտի ժամանակային հարաբերություններ: Մենք կօգտագործենք SD
UNM-ում մշակված ձայնագրման մոտեցումները և ստանդարտ կլինիկական նյարդաբանական գնահատումները:
Հատուկ նպատակ 2- Գնահատեք մեմանտինի հետ NMDA-R անտագոնիզմի պատահական փորձարկումների իրականացման հնարավորությունը cSDH տարհանումից հետո՝ ուղղված SD-ին և կլինիկական արդյունքներին: Այս նպատակի համար աշխատանքային վարկածն այն է, որ տեխնիկապես հնարավոր կլինի պատահականացնել cSDH-ով սուբյեկտներին՝ ենթադուրալ տեղադրմամբ:
էլեկտրոդներ SD մոնիտորինգի համար: Մենք դրան կհասնենք՝ գնահատելով SD-ի և կլինիկական հետ կապված արդյունքները
արդյունքների միջոցառումներ:
Հատուկ նպատակ 3- Գնահատել երկարաժամկետ ճանաչողական և վարքային արդյունքները հիվանդների մոտ cSDH տարհանումից և
կապը SD-ի վաղ առաջացման հետ: Աշխատանքային վարկածն այն է, որ և՛ cSDH, և՛ SD են
կապված ճանաչողական գործունեության խանգարման հետ: Դրան հասնելու համար մենք կկատարենք նյարդաբանական և
նյարդահոգեբուժական արդյունքի թեստավորում մինչև վիրահատությունից հետո 180 օր և կապված է SD-ի առկայության հետ:
Վարկած. Sկանխարգելում depolarizations (SD- ն ուղեղի ցնցումից հետո սուր վարքագծի և խոցելիության շրջանի հիմնական մեխանիզմն է:
Հատուկ նպատակ 1: Փորձարկելով այն վարկածը, որ բևեռացման (ՍԴ) տարածումը նպաստում է սուր հարվածներից հետո վարքագծին: Դեռահասների ցնցումները լուրջ մտահոգություն են առաջացնում և շփոթում են զարգացող ուղեղին: Concնցումները (կամ ուղեղի թեթև տրավմատիկ վնասվածքները) հաճախ նկարագրվում են նյարդաբանական դիսֆունկցիայի սուր ախտանիշներով, որոնք ներառում են գլխացավեր, գլխապտույտ, սրտխառնոց, ապակողմնորոշում և/կամ ճանաչողական թերություններ, բայց չեն պահանջում գիտակցության կորուստ: Aնցումների ախտորոշման եւ վերականգնման ընթացիկ ուղեցույցները հիմնված են այս անցողիկ ախտանիշների վրա: Սովորաբար ախտանիշները անհետանում են մի քանի ժամվա կամ օրվա ընթացքում, սակայն մարդկանց 20-30% -ի մոտ նկատվում են ախտանշաններ, որոնք կարող են պահպանվել շաբաթներով կամ ամիսներով: Սովորաբար դեռահասներին վերականգնման համար ավելի երկար ժամանակ է պահանջվում: Այնուամենայնիվ, սուր ախտանիշների և երկրորդ հարվածի խոցելիության հիմքում ընկած մեխանիզմները վատ են ընկալվում: Սա լրացնելու կարևոր բաց է, քանի որ սուր փուլում ցնցումների արդյունավետ բուժման ակնհայտ բացակայություն կա `ուղեղի վերականգնումն ու վերականգնումը խթանելու համար:
Հատուկ նպատակ 2: Փորձարկելով այն վարկածը, որ սուր վնասվածքների փուլը կապված է երկրորդ հարվածի խոցելիության շրջանի հետ. Կրկնվող ցնցումները կապված են եղել վարքի մշտական փոփոխությունների, ճանաչողական լուրջ դեֆիցիտների հետ և կապված են ուղեղի պաթոլոգիայի հետ, որը կապված է քրոնիկ տրավմատիկ էնցեֆալոպաթիայի (CTE) հետ: Վնասվածքից հետո ախտանիշները հաճախ ավելի վատն են և ավելի երկար են պահպանվում նախկինում ուղեղի ցնցման պատմություն ունեցող անձանց մոտ: Ուղեղի արյան հոսքի (CBF) և մետաբոլիկ դիսֆունկցիայի փոփոխությունները վաղուց կապված են ցնցումների հետ: Կլինիկականորեն ենթադրվում է, որ CBF- ի և նյութափոխանակության դիսֆունկցիայի այս շրջանը կապված է երկրորդ հարվածի խոցելիության բարձրացման հետ:
Երկարաժամկետ նպատակ. Օգնում է մշակել ռազմավարություններ և բուժումներ ՝ ուղեղի թեթև վնասվածքներից հետո ուղեղի վերականգնումը բարելավելու համար: Նպատակն է բացահայտել նյարդաբանական դիսֆունկցիայի հիմքում ընկած մեխանիզմը և խոցելիության շրջանը, որը հետևում է դեռահաս մկների վնասվածքներին: Մենք և ուրիշներ վերջերս տրամադրեցինք հուզիչ նախնական ապացույցներ, որ կեղևային դևոլարիզացիայի դանդաղ տարածվող ալիքները առաջանում են փակ գանգի վնասվածքից և պատասխանատու են CBF- ի երկարաժամկետ նվազման համար (~ 90 րոպե): SDնցման նման ախտանիշների և երկրորդ հարվածի նկատմամբ խոցելիության մեջ SD- ների դերը ներկայումս անհայտ է: Առաջարկվող ուսումնասիրությունների հիմնավորումն այն է, որ այստեղ ձեռք բերված գիտելիքները հիմք կհանդիսանան SD- ի հայտնի հետևանքները թիրախավորելու համար `ուղեղի վերականգնումը խթանելու և ուղեղի ցնցումների երկարաժամկետ հետևանքները սահմանափակելու համար, որոնք շատ տարածված են և ուղեղի վնասվածքների հաճախ խիստ թուլացնող տեսակ: .
Էպիլեպսիայով արձագանքող նյարդային խթանման առնետի մոդել
Հատուկ նպատակ 1: Ես կորոշեմ ՝ արդյո՞ք REM- ի խթանող ուղեղի շրջանների խթանումը արդյունավետ է էպիլեպսիայի առաջացած մոդելի նոպաների ծանրությունը նվազեցնելու համար: Վերջին ուսումնասիրությունները հայտնաբերել են ուղեղի շրջանների մի ցանց, որտեղ փորձարարական խթանումը առաջացնում է արագ անցում REM քնի, եթե առարկան գտնվում է դանդաղ քունի մեջ 16,17: Ես նպատակաուղղված կլինեմ ուղեղի այս շրջաններից մեկին ՝ պեդունկուլոպոնտինի միջուկի քոլիներգիկ նեյրոններին (PPT) առնետների բորբոքման մոդելում ՝ ստուգելու իմ աշխատանքային վարկածը, որ առգրավման շեմերն ավելի բարձր են, երբ PPT- ից թալամուս խոլիներգիկ ազդանշանը առաջացնում է կեղևային ասինխրոնիա:
Հատուկ նպատակ 2: Ես կորոշեմ ՝ արդյոք PPT- ի նախնական առգրավման խթանումը կարող է նվազեցնել էպիլեպսիայով նոպաների ծանրությունը
մոդել, որը կապված է ինքնաբուխ նոպաների հետ: Իրական աշխարհում առգրավումները հաճախ դժվար է կանխատեսել, և, հետևաբար, անհրաժեշտ է քրոնիկ մոդել ՝ այս բռնագրավման թիրախի թարգմանելիությունը մոտիվացնելու համար: Առգրավումների կանխատեսման համայնքը վերջին հինգ տարիների ընթացքում մեծ առաջընթաց է գրանցել առգրավումների և առգրավման ենթակա պետությունների կանխատեսման մեջ 18,19: Ես կկիրառեմ նոպաների կանխատեսման նորագույն տեխնոլոգիան քրոնիկ կիզակետային էպիլեպսիայի կաինիկ մոդելի վրա `ստուգելու իմ վարկածը, որ PPT- ի խթանումը կարող է կանխել կանխատեսվող նոպաները:
Երկարաժամկետ նպատակ- էպիլեպսիայով հիվանդների կլինիկական արդյունքների բարելավում, որոնք նյարդային գրգռում են ստանում ՝ պարզաբանելով մեխանիկական պատկերացումն այն մասին, թե ինչու են նման բուժումներն աշխատում: Ոգեշնչված այն դիտարկմամբ, որ ընդհանրացված առգրավումները գրեթե բացակայում են արագ աչքերի շարժման (REM) քնի ժամանակ, 13,14, այստեղ իմ նպատակն է `ավելի խորը հասկանալ այն մասին, թե ինչպես է REM- ը խթանում ուղեղի շրջանների վրա նոպաների տարածման վրա: Իմ նախորդ աշխատանքում ես գտա, որ կեղևային նեյրոններն ավելի քիչ են արձագանքում հիպոկամպալային ելքին, երբ մուտքերը հասնում են կեղևային ասինխրոնիայի ֆոնի վրա 15: REM- ի ընթացքում ուղեղի մեծ մասն աշխատում է այս ասինխրոն ռեժիմով, որը պոտենցիալ կերպով խթանում է հակասրտահարության վիճակը: Իմ կենտրոնական վարկածն այն է, որ առգրավումները կարող են կանխվել ՝ փորձնականորեն մոդուլացնելով REM- խթանող ուղեղի շրջանները: Մշակելով շրջանային մակարդակի հասկացություն, թե ինչու է նյարդային գրգռումը կանխում նոպաների տարածումը, այս աշխատանքը ճանապարհ կբացի զարգացման համար
հրակայուն էպիլեպսիայի նոր բուժումներ, որոնցում կեղևային ասինխրոնիայի սերունդը կարող է փորձարկվել որպես հակակոռուպցիոն խթանման արձանագրությունների բիոմարկեր:
Աղիք-ուղեղային առանցք Հետսուր COVID-19 համախտանիշի էթոլոգիա տարեցների մոտ.
Նախագիծը կուսումնասիրի նեյրոբորբոքման դերը նյարդաճանաչողական ախտանիշների առաջացման գործում, որոնք հաճախ երկարաժամկետ պահպանվում են տարեցների մոտ սկզբնական COVID-19 վարակից հետո, մի պոպուլյացիա, որը հատկապես խոցելի է եղել ինչպես սուր փուլի, այնպես էլ հետագա հետսուր COVID-19-ի նկատմամբ: համախտանիշ (PACS): Դա անելու համար մենք կօգտագործենք նոր և նորարար դիֆուզիոն կշռված մագնիսական ռեզոնանսային սպեկտրոսկոպիայի (DW-MRS) հաջորդականություն, որը կարող է զգայուն լինել միկրոգլիաների ակտիվացման նկատմամբ: Ավելին, մենք կպարզաբանենք նման կայուն միկրոգլիալ ակտիվացման պատճառաբանությունը աղիք-ուղեղ առանցքի երկայնքով PACS-ի մեր անուղղակի մոդելի միջոցով՝ համակարգված գնահատելով դրա բոլոր հիմնական բաղադրիչները: Մենք հավաքել ենք փորձագետների տաղանդավոր թիմ տարբեր ոլորտներում, որպեսզի հասցնենք այս բարձր ռիսկային/բարձր վարձատրվող բազմամասնագիտական նախագիծը պոտենցիալ բարձր կլինիկական ազդեցությամբ ավարտին հասցնելու համար. համակարգային ուղիներ. Այս ուսումնասիրության միջոցով մենք հուսով ենք ձեռք բերել փորձնական տվյալներ՝ խթանելու արտամարմնական հավելվածները:
Հատուկ նպատակ 1- Օգտագործեք DW-MRS՝ մեծահասակների մոտ նեյրո-PACS նեյրոբորբոքումը քանակականացնելու համար և գնահատելու դրա դերը ճանաչողության մեջ:
Հատուկ նպատակ 2- Քանակականացնել էնդոտոքսիկ, աղիքների և ուղեղային անոթների մեխանիզմները, որոնք հեշտացնում են նյարդային բորբոքումը տարեցների մոտ:
EEG ձայնագրությունների փորձնական տվյալների բազայի ստեղծում և նույնականացում Ներքին ուղեգրված հիվանդների բժշկական գրառումները UNMH Համապարփակ էպիլեպսիայի կենտրոնի շրջանակներում
Համատեղ հիվանդների համեմատության համար տվյալների կենտրոնացումը թույլ կտա կլինիկական բժիշկներին հաստատել կլինիկական ակնկալվողի ստանդարտ բաշխումներ և կարող է ապահովել հետահայաց տվյալների արդյունահանումը` պարզելու, թե արդյոք բուժման անհատական արդյունքները կարող են առաջնահերթ կանխատեսվել գլխամաշկի և/կամ ներգանգային ԷԷԳ-ից: Նման տվյալների բազա ստեղծելու հիմնական մարտահրավերը էլեկտրոնային բժշկական գրառումների ապանույնականացումն է՝ պաշտպանված առողջապահական տեղեկատվության անվտանգությունն ու գաղտնիությունն ապահովելու համար: Բնական լեզվի մշակման ալգորիթմների վերջին առաջընթացը լայնածավալ բացահայտումը դարձնում է կառավարելի խնդիր: Օգտագործելով այս գործիքները, առաջարկվող աշխատանքը կօգտագործի UNMH համապարփակ էպիլեպսիայի կենտրոնում գրանցված EEG ազդանշանների տվյալների բազան՝ ստեղծելու հանրային տվյալների հավաքածու, որը հարմար է. կանխատեսման ալգորիթմներ.
Փորձնական առաջարկը կավարտվի չորս փուլով.
Հատուկ նպատակ 1- Ռիսկերի կառավարման շրջանակի մշակում և հաստատում:
Հատուկ նպատակ 2- EEG տվյալների արտահանում բաց կոդով տվյալների ձևաչափով:
Հատուկ նպատակ 3- Բնական լեզվով կլինիկական հաշվետվությունների ավտոմատացված նույնականացում և արտահանում:
Հատուկ նպատակ 4- Որոնելի MySQL տվյալների բազայի ստեղծում:
Հատուկ նպատակ 1- Ազդեցությունը խթանման վրա Qβ VLP-ի վրա հիմնված հակամարմինների յուրահատկության և մերձեցման վրա
օքսիկոդոնի պատվաստանյութ. Մենք ենթադրում ենք, որ խթանումը (երկրորդ իմունիզացիան) կբարձրացնի առանձնահատկությունը և
Qβ VLP-ի վրա հիմնված ափիոնային պատվաստանյութերի կողմից առաջացած հակամարմինների կապակցման կապը: Այստեղ մենք ուղղակիորեն կփորձարկենք սա
համեմատելով հակամարմինները իմունացված մկներից Qβ VLP-ի վրա հիմնված օփիոիդային պատվաստանյութերի 1 կամ 2 դոզայով: Այս մկների հակամարմինները կգնահատվեն հարակից օփիոիդի, բայց ոչ այլ օփիոիդների կամ թմրամիջոցների յուրահատկության և հարակից օփիոիդի հետ կապվելու ուժի համար:
Հատուկ նպատակ 2- Լորձաթաղանթի հակամարմինների արձագանքի հետազոտություն Qβ VLP-ի վրա հիմնված իմունիզացիայից հետո
օքսիկոդոնի պատվաստանյութ. Նախորդ ուսումնասիրությունները ցույց են տվել, որ Qβ VLP-ի վրա հիմնված պատվաստանյութերը կարող են առաջացնել լորձաթաղանթի հակամարմիններ
արձագանքները։ Լորձաթաղանթի հակամարմինների պատասխանները կարող են կարևոր լինել օփիոիդային պատվաստանյութի համար, քանի որ լորձաթաղանթի ազդեցությունը
օփիոիդները (ինհալացիա, ներթափանցում և այլն) տարածված են: Qβ VLP-ի վրա հիմնված ափիոնային պատվաստանյութերի կողմից առաջացած լորձաթաղանթի հակամարմինների արձագանքը փորձարկելու համար մենք պատվաստելու ենք մկներին և արյան հետ միասին հավաքում ենք քթի լվացումները: Դրանք կգնահատվեն հակամարմինների տիտրի և իզոտիպի համար՝ օգտագործելով ELISA:
Հատուկ նպատակ 3- Արդյունավետության ուսումնասիրություններ մկների վրա. Այս նպատակի շրջանակներում մենք կփորձարկենք մեր պատվաստանյութերի արդյունավետությունը ափիոնային ազդեցությամբ առաջացած հակացրտահարության և օփիոիդների գերդոզավորման դեմ: Մենք կօգտագործենք պոչը հարվածելու և տաք ափսեի անալիզներ՝ հետազոտելու Qβ VLP-ի վրա հիմնված օփիոիդային պատվաստանյութերի կարողությունը՝ կանխելու թմրամիջոցների ազդեցությամբ հակազդեցությունը: Նույն մկները կօգտագործվեն օփիոիդներով մահացու մարտահրավերներից պաշտպանվելու համար:
Ազդեցություն- Այս ուսումնասիրության վերջում մենք կունենանք հիմնական տեղեկատվություն մկների վրա մեր պատվաստանյութերի արդյունավետության վերաբերյալ, ինչպես նաև ավելի ամբողջական պատկերացում մեր պատվաստանյութերի իմունոգենության մասին՝ տրամադրելով հիմնական նախնական և իրագործելիության տվյալները՝ աջակցելու NIH R01 դրամաշնորհային հայտին, որը կկենտրոնանա: մեր պատվաստանյութի ձևակերպումը կատարելագործելու և մեր պատվաստանյութերը թմրամիջոց փնտրող վարքագծի մոդելներում փորձարկելու վերաբերյալ:
Հատուկ նպատակ 1- Ցույց տալ, թե արդյոք բարելավվում է N-մեթիլ PP-ով էնդոգեն ZnPP ձևավորման արգելափակումը
նյարդաբանական արդյունք. Մենք կփորձարկենք այն վարկածը, որ էնդոգեն ZnPP-ն առաջացել է ICH-ի կարծիքով ֆերոխելատազի կատալիզացման հետևանքով, ֆերոխելատազի արգելակումը N-մեթիլ PP-ով նվազեցնում է ուղեղի վնասը և բարելավում երկարաժամկետ վարքի արդյունքը:
Հատուկ նպատակ 2- Ցույց տվեք, թե արդյոք Վեմուրաֆենիբը կարող է նվազեցնել ZnPP-ի ձևավորումը և ուղեղի վնասը:
Մենք կփորձարկենք այն վարկածը, որ ֆերոխելատազի արգելակումը FDA-ի կողմից հաստատված պրոտեին կինազի ինհիբիտորի կողմից
Վեմուրաֆենիբը կարող է նվազեցնել ICH-ով առաջացած ուղեղի վնասը՝ արգելափակելով ZnPP-ի առաջացումը:
Անդրադառնալով այս երկու կոնկրետ նպատակներին՝ մենք ակնկալում ենք, որ մեր մոտեցումը դեղագործականորեն արգելակելու է ZnPP-ը
Ուղեղի առաջացած վնասը կարող է թույլ տալ հետագա բուժման մեթոդների մշակումն ու կատարելագործումը:
Բացի այդ, այս նախագծով նախատեսված փորձերը կտրամադրեն անհրաժեշտ տվյալներ՝ կրկին ներկայացնելու համար
մեր RO1 առաջարկը, որը վերնագրված է «Էնդոգեն ցինկի պրոտոպորֆիրինի ձևավորում և ուղեղի վնասվածք հեմոռագիկ ինսուլտի ժամանակ», և մասնավորապես կանդրադառնա վերանայողների մտահոգություններին և կմեծացնի դրամաշնորհը ֆինանսավորելու հնարավորությունը:
Հատուկ նպատակներ `նպատակ 1: Բնութագրեք նեյրոնային դենդրիտների մորֆոլոգիան և ողնաշարի խտությունը միամիտ առնետների մոտ `նախաճակատային ծառի կեղեվում: Գլխավոր նպատակը PAE+PI- ից հետո նախաճակատային կեղեւի ներսում տեղի ունեցող փոփոխությունների գնահատումն է: Հետեւաբար, նորմալ զարգացման բնութագիրը պետք է տեղի ունենա: Հետծննդաբերական 28-րդ օրը (P28) և P100- ը, միամիտ նախաբջջային ծառի կեղևը կտրատվի, ներկվի FD Rapid Golgi Stain Kit- ով և կօգտագործվի Leica մանրադիտակով, կստանան բարձր մեծացման և z-stack պատկերներ, որին կհաջորդի IMARIS ծրագրային ապահովման վերլուծություն: Եռաչափ վերակառուցումներ կկատարվեն IMARIS Filament Tracer- ի միջոցով, և կհաշվարկվեն գործընթացի ընդհանուր տևողությունը, վերջնական կետերի քանակը և ճյուղային կետերի քանակը: Բացի այդ, յուրաքանչյուր թվայնացված բջիջի վրա կկատարվի Sholl- ի ավտոմատացված վերլուծություն IMARIS ծրագրակազմով: Մենք ենթադրում ենք, որ P28- ում զարգացող նախաճակատային ծառի կեղևը կունենա խիտ և բարդ կառուցվածք ՝ պայմանավորված դենդրիտիկ արբորիզացիայի, սոսնձի տարածման և սինապսի ձևավորման ժամանակաշրջանի հետ, որը տեղի է ունենում հասունացման ընթացքում: P100- ում մենք ենթադրում ենք, որ միամիտ առնետների մոտ կտրում և հասունացումից հետո ողնաշարի խտությունը նվազում է:
Նպատակ 2: Ստուգեք, որ նեյրոնային դենդրիտների ձևաբանությունը և ողնաշարի խտությունը կփոխվեն PAE+PI- ից հետո նախաճակատային ծառի կեղեվում `համեմատած միայն PAE- ի կամ PI- ի հետ: Prefrontal cortex- ը չափազանց պլաստիկ է, և տարբեր դեղամիջոցների ազդեցությունը կարող է հանգեցնել սինապտիկ փոփոխությունների: PAE+PI- ից հետո դենդրիտիկ երկարության և բարդության, ինչպես նաև ողնաշարի խտության վրա ազդեցությունը հայտնի չէ: Թեև նախորդ ուսումնասիրությունները վաղաժամ նորածինների մոտ ցույց էին տվել ավելի քիչ հասուն կեղևային հյուսվածք ՝ համեմատած վաղաժամ նորածինների հետ, մենք ենթադրում ենք, որ P100, PAE և PI- ով անհատապես կհանգեցնի դենդրիտիկ երկարության և բարդության, ինչպես նաև ողնաշարի խտության նվազման: Երբ PAE+PI- ն համատեղվում են, մենք ակնկալում ենք, որ ի հայտ կգա յուրահատուկ ստորագրություն, որում նախաճակատային կեղևը զգալիորեն հետաձգել է հասունացումը: Պարամետրերը, որոնք կհավաքվեն, ներառում են գործընթացի ընդհանուր տևողությունը, տերմինալային կետերի քանակը և ճյուղային կետերի թիվը: Կիրականացվի Sholl- ի ավտոմատացված վերլուծություն IMARIS ծրագրակազմի կիրառմամբ:
Միասին, այս ուսումնասիրությունները կուսումնասիրեն կառուցվածքային, դիֆուզիոն և ֆունկցիոնալ ուղեղի անոմալիաները նեյրոզարգացման կրիտիկական շրջանում և կապահովեն կենսական թարգմանական հետքեր PAE+PI- ին բնորոշ վնասվածքների համար և կհեշտացնեն ախտորոշիչ կլինիկական բիոմարկերներին ՝ օգնելու բուժման և բուժման շրջանակներում զարգացմանը: այս խոցելի հիվանդ պոպուլյացիան:
Հատուկ նպատակ 1. Չափել բուժման արդյունքում առաջացած բարելավումները լեզվական կարողությունների մեջ:
Մենք ենթադրում ենք, որ մասնակիցները կցուցադրեն անունների և լեզվի օգտագործման բարելավում (այսինքն ՝ պատմողական ունակություններ, վստահություն) ՝ ուղեղի օժանդակ գրգռումից հետո ավելի մեծ և երկարատև ձեռքբերումներով:
Հատուկ նպատակ 2. Չափել կապի և հավասարակշռության նախնական և հետաֆազային բուժումը:
Մեր աշխատանքային վարկածն այն է, որ ներբջջային և միջ-կիսագնդային կապի ավելացում (չափվում է հանգստության վիճակի fMRI- ով) և ավելի նորմալացված միջհիսֆերային հավասարակշռություն (չափվում է քանակական EEG- ով) կդիտվեն աֆազիայի բուժումից հետո ՝ ուղեղի օժանդակ խթանումից հետո ավելի մեծ և երկարատև փոփոխություններով: .
Հատուկ նպատակ 3. Քննեք լեզվական արդյունքների և ուղեղի դինամիկայի փոփոխությունների միջև փոխհարաբերությունները (օրինակ ՝ կապը և հավասարակշռությունը):
Մենք ենթադրում ենք, որ լեզվական կարողությունների ավելի մեծ ձեռքբերումները կապված կլինեն ուղեղի դինամիկայի ավելի մեծ հարմարվողական փոփոխությունների հետ:
Հատուկ նպատակ 1: Որքա՞ն է hPSN- ների ներգանգային փոխպատվաստումից հետո ֆունկցիոնալ վերականգնման ընթացքը և մեծությունը `կիզակետային ուղեղային իշեմիայի մկնիկի մոդելում: Մենք կհաստատենք hPSNS փոխպատվաստումից հետո վարքագծի վերականգնման արագությունն ու ժամանակը ՝ իշեմիկ վնասվածքի կիզակետային ֆոտոթրոմբոտիկ մոդելում: hPSN- ները կփոխպատվաստվեն իշեմիկ վնասվածքից մեկ շաբաթ անց, և վարքային և անատոմիական վերականգնումը կգնահատվի `օգտագործելով բազմաթիվ շարժիչային, զգայական և իմունաքիմիական թեստեր:
Հատուկ նպատակ 2: Արդյո՞ք վարքի վերականգնումն ուժեղանում է փոխպատվաստված hPSN- ների ակտիվացման ավելացմամբ: Hannelrhodopsin-2- ի միջոցով hPSN- ների օնտոգենետիկ խթանումը կօգտագործվի `փորձելու համար, թե արդյոք արագությունը կամ մեծությունը: hPSN- ները կփոխպատվաստվեն իշեմիկ վնասվածքից մեկ շաբաթ անց, և վարքային և անատոմիական վերականգնումը կգնահատվի `օգտագործելով բազմաթիվ շարժիչային, զգայական և իմունաքիմիական թեստեր:
Հատուկ նպատակ 2: Արդյո՞ք վարքի վերականգնումն ուժեղանում է փոխպատվաստված hPSN- ների ակտիվացման ավելացմամբ: Hannelrhodopsin-2- ի միջոցով hPSN- ների օնտոգենետիկ խթանումը կօգտագործվի `ստուգելու, թե արդյոք վարքագծի վերականգնման տեմպը կամ մեծությունը ուժեղացված է փոխպատվաստված բջիջների քրոնիկ ընդհատվող ապաբեւեռացմամբ:
Հատուկ նպատակ 3: Արդյո՞ք փոխպատվաստված hPSN- ներն ընդունում են հյուրընկալողից ֆիզիոլոգիապես համապատասխան ազդակային նյարդայնացում: Օգտագործելով փոխպատվաստված նեյրոնների in-vivo ձայնագրությունը ծայրամասային զգայական գրգռման ժամանակ, մենք կորոշենք, թե արդյոք hPSN- երը ցուցադրում են փոփոխված բծավոր վարք մոդելավորման ընթացքում, որը սովորաբար կակտիվացնի էնդոգեն կեղևային սխեմաները:
Հատուկ նպատակ 1: Գնահատել tDCS- ի ժամանակից և բևեռայնությունից կախված արդյունավետությունը գլխուղեղի տրավմատիկ վնասվածքից հետո նյարդաբանական վերականգնման բարելավման գործում: Այս փորձերը կփորձեն այն վարկածը, որ TBI- ից հետո մեկ և երեք շաբաթվա ընթացքում սկսվող խթանումը բարելավում է շարժիչ և ճանաչողական գործառույթը: Օգտագործելով մկնիկի հաստատված TBI մոդելը (վերահսկվող կեղևային ազդեցություն), մենք կգնահատենք տարբեր բևեռայնության կրկնվող tDCS խթանման հետևանքները, որոնք կիրառվում են TBI- ից մեկ կամ երեք շաբաթ անց վարքագծի արդյունքների վրա վնասվածքից հետո երկու և երեք ամիսների ընթացքում:
Հատուկ նպատակ 2: Որոշելու համար, թե արդյոք tDCS- ն ուժեղացնում է էնդոգեն նյարդային ցողունային բջիջների միգրացիան և տարբերակումը ուղեղի տրավմատիկ վնասվածքից հետո: Այս փորձերը կփորձեն այն վարկածը, որ կրկնվող tDCS- ը կարգավորում է էնդոգեն ԱԱԽ -ի հավաքագրումը կիզակետային վնասվածքների տարածքներ: Մկները կզոհվեն գրգռումից հետո մի քանի անգամ, իսկ նյարդային ցողունային բջիջներից ստացված բջիջների թվերն ու ֆենոտիպերը կպարզվեն ուղեղի հատվածների կարծրաբանական վերլուծությամբ:
Հատուկ նպատակ 3: Որոշելու համար, թե արդյոք tDCS- ն առաջացնում է տարածաշրջանային և միկրոանոթային հոսքի երկարատև մոդուլյացիա ՝ ուղեղի տրավմատիկ վնասվածքից ապաքինման ընթացքում: Այս փորձերը կփորձեն այն վարկածը, որ կրկնվող tDCS- ն կարող է մոդուլացնել նյարդա-անոթային միացումը պերիֆարկտի շրջանում: Լազերային բծավոր հակապատկերային պատկերումը և երկու ֆոտոնային պատկերումը կօգտագործվեն համապատասխանաբար տարածաշրջանային և միկրոանոթային հոսքի փոփոխությունները բացահայտելու համար `վերականգնման շրջանում գրգռման ազդեցությունը գնահատելու համար:
Հատուկ նպատակ 1: Հետազոտելու համար, թե արդյոք EEG- ի ֆունկցիոնալ աննորմալությունները (theta band phase synchrony) ընկած են կիսասուր վնասվածքների փուլում ճանաչողական վերահսկողության ընդհանուր խանգարումների հիմքում:
Հիպոթեզ 1: Taանաչողական վերահսկողության ընթացքում Theta band- ի փուլային համաժամացումը կնվազի mmTBI- ի կիսասուր փուլում և փոխկապակցված կլինի ճանաչողական վերահսկողության բազմաթիվ միջոցառումների դիսֆունկցիոնալ կատարման հետ (օրինակ ՝ ճշգրտություն և արձագանքման ժամանակներ)
Հիպոթեզ 2: EEG ֆունկցիոնալ աննորմալությունները կապված կլինեն սպիտակ նյութի ախտահարումների աստիճանի հետ, որը գնահատվում է DTI- ով ՝ սպիտակ նյութի անոմալիաները կապելով ֆունկցիոնալ հետևանքների հետ:
Հատուկ նպատակ 2: Հետազոտել, թե արդյոք EEG- ի ֆունկցիոնալ գործունեությունը կանխատեսում է վնասվածքից հետո վերականգնում:
Հիպոթեզ 1: Theանաչողական վերահսկողության ընթացքում theta band փուլային սինխրոնիայի վերականգնումը կանխատեսող կլինի վնասվածքից 4 ամիս անց ճանաչողական վերահսկողության ավելի լավ վերականգնման համար `ապահովելով վերականգնման կենսաչափական նշան:
Հիպոթեզ 2: Theta band ֆազային համաժամացման ֆունկցիոնալ չափումը կանխատեսելու է կառուցվածքային պաթոլոգիայի ավելի ավանդական միջոցառումների կանխատեսող ուժից բարձր ճանաչողական վերահսկողության վերականգնման աստիճանը:
Հիպոթեզ 3: Այս կանխատեսող միջոցների վրա հիմնված օրինաչափությունների դասակարգման նոր տեխնիկան ցույց կտա բարձր զգայունություն հիվանդներին դասակարգելու նկատմամբ `վերահսկիչներից և վերականգնման կանխատեսման համար առանձին կանխատեսողական միջոցառումների (կառուցվածքային, գործառական, վարքային) անկախ ներդրումը սահմանելու համար:
Հատուկ նպատակ 1: tDCS ՝ գործադիր դիսֆունկցիայի համար mmTBI- ում: Այս նպատակի փորձերը կփորձեն այն վարկածը, որ mmTBI- ով հիվանդների մոտ, տասը անընդմեջ աշխատանքային օրերին տևողությամբ նախաճակատային անոդային անոդային tDCS- ը զուգահեռ, կհանգեցնի գործադիր գործառույթի զգալիորեն ավելի բարելավման `կեղծ խթանման համեմատ: MmTBI- ից 3 ամսից 2 տարի անց ճանաչողական բողոքներով հիվանդները կհավաքագրվեն տեղական շտապ օգնության բաժանմունքներից և գլխուղեղի վնասվածքների կլինիկաներից:
Նպատակ 1.1: tDCS- ը կհամապատասխանի համակարգչային վրա հիմնված ճանաչողական ուսուցման առաջադրանքներին `արձագանքման արգելակման, փոփոխվող և աշխատող հիշողության սահմանմանը: Գործադիր գործառույթը չափվելու է NIH Examiner խմորով `խթանումներից առաջ, անմիջապես հետո և մեկ ամիս անց:
Նպատակ 1.2: Հետվնասվածքային ախտանիշների նվազեցման և կյանքի որակի բարելավման համառությունը գնահատվելու է Common Data Elements- ի գործիքներով `հեռախոսային հարցազրույցի միջոցով վեց ամսվա և մեկ տարվա ընթացքում:
Նպատակ 1.3: TDCS- ի պատասխանի կլինիկական կանխատեսողը, ներառյալ վնասվածքի ծանրությունը, վաղաժամ հետախուզությունը և հետվնասվածքային ախտանիշների բեռը, կորոշվեն գծային խառը մոդելների վերլուծությամբ:
Հատուկ նպատակ 2: tDCS դեպրեսիայի ախտանիշների համար mmTBI- ում: Այս նպատակի փորձերը կփորձեն այն վարկածը, որ mmTBI- ով հիվանդների մոտ նախածննդյան անոդային անոդային tDCS- ը զգալիորեն կնվազեցնի դեպրեսիայի ախտանիշները `համեմատած կեղծ խթանման հետ:
Նպատակը 2.1. Հիվանդները կգնահատվեն դեպրեսիայի ախտանիշների համար `ինքնազեկուցման գործիքների և NIH- ի ընդհանուր տվյալների տարրերից ստացված կլինիկայի կողմից տրամադրվող կշեռքների միջոցով խթանման արձանագրությունից առաջ, անմիջապես հետո և մեկ ամիս հետո:
Նպատակ 2.2: Հակադեպրեսանտների օգուտի կայունությունը գնահատվելու է հեռախոսային հարցազրույցի միջոցով `6 ամիս և մեկ տարի:
Նպատակ 2.3: Որոշվելու է tDCS- ի արձագանքի կլինիկական կանխատեսողը, ինչպիսիք են վնասվածքի ծանրությունը, վաղաժամ ինտելեկտը և ախտանիշների ծանրաբեռնվածությունը: Այս նպատակների իրագործումը հսկայական կլինիկական ազդեցություն կունենա TBI- ի հետ կապված քրոնիկ և թուլացնող ախտանիշների բուժման վրա և կհաստատի tDCS- ը ՝ որպես արդյունավետ և անվտանգ գործիք, որն օգտագործվում է կարևոր կլինիկական խնդրի համար: Հետագա ուսումնասիրությունները կկարողանան կատարելագործել և ընդլայնել այս տեխնիկան TBI- ի տարբեր պոպուլյացիաների վրա, ինչպես նաև նմանատիպ այլ նյարդահոգեբուժական խանգարումներ:
____________________________________________________________________________________________
