Հատուկ նպատակ 1- Բացահայտել msTBI-ում ապատիայի հիմքում ընկած մեխանիզմները՝ հակադրելով արժեքն ու ջանքերը
հաշվարկներ fMRI առաջադրանքի ժամանակ ապաթիկ msTBI հիվանդների, ոչ ապատիկ msTBI հիվանդների և
առողջ հսկողության մասնակիցներ (ՀՀ): msTBI հիվանդները կուսումնասիրվեն ապատիայի համար ճակատային համակարգերի միջոցով
Վարքագծի սանդղակ (FrSBe)22, հաշվի առնելով նրա զգայունությունը ապաթիայի ախտանիշների նկատմամբ msTBI4-ում: N=30 msTBI հիվանդներ ունեցող
Կհավաքագրվեն կլինիկական ապատիա, N=30 ցածր ապատիա ունեցող հիվանդ և N=42 HCs: «Բազմաթև ավազակային» պարադիգմ
NIMH-ի կողմից մշակված ուսուցման և որոշումների կայացման բաժինը կօգտագործվի արժեքների հաշվարկը գնահատելու համար23:
Որոշումների կայացման ջանքերի վրա հիմնված պարադիգմ («Խնձորների առաջադրանք») մշակվել է Օքսֆորդի համալսարանի ճանաչողական բաժնի կողմից
Նյարդաբանության լաբորատորիան կօգտագործվի՝ գնահատելու մասնակիցների՝ պարգևներ ստանալու համար ներգրավվելու պատրաստակամությունը24: Երկու առաջադրանքներն էլ կիրականացվեն fMRI-ի ժամանակ, և մոտիվացիոն նեյրոշրջանների ակտիվացումը կվերլուծվի:
Վարկած 1ա. Անպատշաճ msTBI հիվանդները կցուցաբերեն արժեզրկված որոշումներ կայացնելը և
նվազեցված պատրաստակամություն ներգրավելու ջանքերը պարգևների համար ոչ ապատիկ msTBI հիվանդների և HC-ների նկատմամբ:
Վարկածներ 1b-c. (բ) ապաթետիկ msTBI հիվանդները ցույց կտան ամիգդալայի, ստրիատումի, vmPFC-ի և dlPFC-ի շեղ հավաքագրում ավազակային առաջադրանքի ժամանակ, և (գ) շեղված շերտավոր շերտ, առջևի ինսուլա և dACC հավաքագրում Apples առաջադրանքի ժամանակ՝ համեմատած ոչ ապատիկ msT հիվանդների հետ: HCs.
Հատուկ նպատակ 2- Ճշգրիտ մոդուլավորել մոտիվացիոն նյարդային սխեմաներ HC-ներում՝ օգտագործելով առաջադրանքի fMRI-ով առաջնորդվող TMS: Նպատակ 1-ի HC-ները կավարտեն fMRI-ով առաջնորդվող նեյրոմոդուլյացիայի փորձը` օգտագործելով ընդհատվող թետա պոռթկման TMS: Pre-TMS fMRI տվյալները կօգտագործվեն անհատականացված TMS թիրախները dlPFC-ում կամ dACC-ում հայտնաբերելու համար, ընդ որում N=21 մասնակիցներ կստանան TMS-ից մինչև dlPFC, իսկ N=21-ը՝ TMS-ից դեպի dACC: Այնուհետև մասնակիցները կկատարեն Bandit և Apples առաջադրանքները հետ-TMS fMRI սկանավորման միջոցով: Եզրակացությունների վերլուծությունները կհակադրեն արժեքի և ջանքերի շրջանի հավաքագրման և վարքագծային առաջադրանքի կատարման նախաթեստային փոփոխությունները՝ որպես rTMS թիրախային կայքի ֆունկցիա (dlPFC ընդդեմ dACC):
Վարկած 2 ա. dlPFC-ն և dACC TMS-ը համապատասխանաբար կփոփոխեն Bandit և Apples առաջադրանքների կատարումը:
Վարկած 2բ. dlPFC TMS-ը կբարձրացնի հետ-TMS հավաքագրումը ողջ արժեքային շղթայի (dlPFC, ամիգդալա,
ventral striatum և vmPFC) Bandit առաջադրանքի ժամանակ: Վարկած 2գ. dACC TMS-ը կավելացնի հետ-TMS-ը
խնձորների առաջադրանքի ժամանակ ջանքերի միացման (առջևի կղզի, մեջքի շերտավոր և dACC) հավաքագրում:
Առաջարկվող աշխատանքի ակնկալվող արդյունքը կլինի ավելի լավ հասկանալ, թե ինչպես կարելի է բացահայտել և բուժել
մոտիվացիոն նեյրոշրջանային պաթոլոգիաներ, որոնք առաջացնում են բարձր ապատիա msTBI-ում: Այս աշխատանքը դրական ազդեցություն կունենա, քանի որ, ի տարբերություն ուղեղի խորը խթանման ինվազիվ մոտեցումների25, fMRI-ով առաջնորդվող TMS-ը կարող է ապահովել ցածր ռիսկային, բարձր ճշգրտության բժշկության մոտեցում՝ նյարդաբանական խանգարումներ ունեցող հիվանդների մոտիվացված վարքը նորմալացնելու համար:
Հատուկ նպատակ 1 - Բնութագրել հետվիրահատական նյարդաբանական դեֆիցիտների միջև ժամանակավոր կապը cSDH տարհանումից և SD-ից հետո: Աշխատանքային վարկածը, որը հիմնված է մեր նախնական տվյալների վրա, այն է, որ որոշ առարկաների մոտ կլինի SD-ի և հետվիրահատական նյարդաբանական դեֆիցիտի ժամանակային հարաբերություններ: Մենք կօգտագործենք SD
UNM-ում մշակված ձայնագրման մոտեցումները և ստանդարտ կլինիկական նյարդաբանական գնահատումները:
Հատուկ նպատակ 2- Գնահատեք մեմանտինի հետ NMDA-R անտագոնիզմի պատահական փորձարկումների իրականացման հնարավորությունը cSDH տարհանումից հետո՝ ուղղված SD-ին և կլինիկական արդյունքներին: Այս նպատակի համար աշխատանքային վարկածն այն է, որ տեխնիկապես հնարավոր կլինի պատահականացնել cSDH-ով սուբյեկտներին՝ ենթադուրալ տեղադրմամբ:
էլեկտրոդներ SD մոնիտորինգի համար: Մենք դրան կհասնենք՝ գնահատելով SD-ի և կլինիկական հետ կապված արդյունքները
արդյունքների միջոցառումներ:
Հատուկ նպատակ 3- Գնահատել երկարաժամկետ ճանաչողական և վարքային արդյունքները հիվանդների մոտ cSDH տարհանումից և
կապը SD-ի վաղ առաջացման հետ: Աշխատանքային վարկածն այն է, որ և՛ cSDH, և՛ SD են
կապված ճանաչողական գործունեության խանգարման հետ: Դրան հասնելու համար մենք կկատարենք նյարդաբանական և
նյարդահոգեբուժական արդյունքի թեստավորում մինչև վիրահատությունից հետո 180 օր և կապված է SD-ի առկայության հետ:
Հիպոթեզ. S տարածվող դեպոլարիզացիաները ( ՍԴ) ուղեղի ցնցումից հետո սուր վարքի և խոցելիության շրջանի հիմնական հիմքում ընկած մեխանիզմն են։
Հատուկ նպատակ 1. Ստուգել այն վարկածը, որ տարածվող դեպոլարիզացիան (ԴԴ) նպաստում է հարվածից հետո սուր վարքագծին: Դեռահասների ուղեղի ցնցումները լուրջ մտահոգության առարկա են և խճճվում են զարգացող ուղեղի պատճառով: Ուղեղի ցնցումները (կամ թեթև տրավմատիկ ուղեղի վնասվածքները) հաճախ նկարագրվում են նյարդաբանական դիսֆունկցիայի սուր ախտանիշներով, որոնք ներառում են գլխացավ, գլխապտույտ, սրտխառնոց, ապակողմնորոշում և/կամ ճանաչողական դեֆիցիտ, բայց չեն պահանջում գիտակցության կորուստ: Ուղեղի ցնցումից հետո ախտորոշման և վերականգնման ներկայիս ուղեցույցները հիմնված են այս անցողիկ ախտանիշների վրա: Սովորաբար ախտանիշները անհետանում են մի քանի ժամվա կամ օրվա ընթացքում, բայց անհատների մոտ 20-30%-ն ունի ախտանիշներ, որոնք կարող են շարունակվել շաբաթներ կամ ամիսներ: Դեռահասները սովորաբար ավելի երկար ժամանակ են պահանջում վերականգնվելու համար: Այնուամենայնիվ, սուր ախտանիշների հիմքում ընկած մեխանիզմները և երկրորդ հարվածի խոցելիությունը վատ են հասկացված: Սա լրացնող կարևոր բաց է, քանի որ սուր փուլում ուղեղի վերականգնումը և վերականգնումը խթանող արդյունավետ բուժման հստակ բացակայություն կա:
Հատուկ նպատակ 2. Ստուգել այն վարկածը, որ սուր վնասվածքի փուլը կապված է երկրորդ հարվածի նկատմամբ խոցելիության ժամանակահատվածի հետ : Կրկնվող ուղեղի ցնցումները կապված են եղել վարքային կայուն փոփոխությունների, ծանր ճանաչողական դեֆիցիտների հետ և կապված են եղել ուղեղի պաթոլոգիայի հետ, որը կապված է քրոնիկ տրավմատիկ էնցեֆալոպաթիայի (ՔՏԷ) հետ: Վնասվածքից հետո ախտանիշները հաճախ ավելի վատ են և ավելի երկար են պահպանվում նախկինում ուղեղի ցնցում ունեցած անհատների մոտ: Ուղեղային արյան հոսքի (ԳԱՇ) փոփոխությունները և նյութափոխանակության դիսֆունկցիան վաղուց կապված են եղել ուղեղի ցնցումների հետ: Կլինիկորեն ենթադրվում է, որ ԳԱՇ-ի խանգարման և նյութափոխանակության դիսֆունկցիայի այս ժամանակահատվածը կապված է երկրորդ հարվածի նկատմամբ խոցելիության բարձրացման հետ:
Երկարաժամկետ նպատակ՝ Օգնել մշակել ռազմավարություններ և բուժումներ՝ ուղեղի թեթև վնասվածքներից հետո վերականգնումը բարելավելու համար: Նպատակն է բացահայտել նյարդաբանական դիսֆունկցիայի հիմքում ընկած մեխանիզմ(ներ)ը և վնասվածքից հետո առաջացող խոցելիության շրջանը դեռահաս մկների մոտ: Մենք և ուրիշները վերջերս ներկայացրել ենք հետաքրքիր նախնական ապացույցներ, որ կեղևային դեպոլարիզացիաների մեծ, դանդաղ տարածվող ալիքները սկսվում են փակ գանգի վնասվածքից և պատասխանատու են ուղեղի ներքին ճնշման (CBF) երկարատև նվազման համար (~90 րոպե): ՍԴ-ների դերը ուղեղի նման ախտանիշների և երկրորդ հարվածի նկատմամբ խոցելիության մեջ ներկայումս անհայտ է: Առաջարկվող ուսումնասիրությունների հիմնավորումն այն է, որ այստեղ ձեռք բերված գիտելիքները հիմք կհանդիսանան ՍԴ-ների հայտնի հետևանքները թիրախավորելու նոր մոտեցումների համար՝ ուղեղի վերականգնումը խթանելու և ուղեղի ցնցումների երկարատև հետևանքները սահմանափակելու համար, որոնք շատ տարածված են և հաճախ ծանր թուլացնող ուղեղի վնասվածքի տեսակ են:
Էպիլեպսիայով արձագանքող նյարդային խթանման առնետի մոդել
Հատուկ նպատակ 1. Ես կորոշեմ, թե արդյոք REM-ը խթանող ուղեղի շրջանների խթանումը արդյունավետ է էպիլեպսիայի առաջացրած մոդելում ցնցումների ծանրությունը նվազեցնելու համար: Վերջին ուսումնասիրությունները բացահայտել են ուղեղի շրջանների ցանց, որտեղ փորձարարական խթանումը արագ անցում է առաջացնում REM քնի, եթե հետազոտվողը գտնվում է դանդաղ ալիքային քնի վիճակում16,17: Ես կուղղորդեմ այս ուղեղի շրջաններից մեկը՝ առնետի կինդլինգի մոդելում ոտնկուլոպոնտինային կորիզի (ՊԿԿ) խոլիներգիկ նեյրոնները՝ ստուգելու իմ աշխատանքային վարկածը, որ ցնցումների շեմերն ավելի բարձր են, երբ ՊԿԿ-ից դեպի թալամուս խոլիներգիկ ազդանշանային ուղին առաջացնում է կեղևային ասինխրոնիա:
Հատուկ նպատակ 2: Ես կորոշեմ ՝ արդյոք PPT- ի նախնական առգրավման խթանումը կարող է նվազեցնել էպիլեպսիայով նոպաների ծանրությունը
մոդել, որը կապված է ինքնաբուխ նոպաների հետ: Իրական աշխարհում առգրավումները հաճախ դժվար է կանխատեսել, և, հետևաբար, անհրաժեշտ է քրոնիկ մոդել ՝ այս բռնագրավման թիրախի թարգմանելիությունը մոտիվացնելու համար: Առգրավումների կանխատեսման համայնքը վերջին հինգ տարիների ընթացքում մեծ առաջընթաց է գրանցել առգրավումների և առգրավման ենթակա պետությունների կանխատեսման մեջ 18,19: Ես կկիրառեմ նոպաների կանխատեսման նորագույն տեխնոլոգիան քրոնիկ կիզակետային էպիլեպսիայի կաինիկ մոդելի վրա `ստուգելու իմ վարկածը, որ PPT- ի խթանումը կարող է կանխել կանխատեսվող նոպաները:
Երկարաժամկետ նպատակ- էպիլեպսիայով հիվանդների կլինիկական արդյունքների բարելավում, որոնք նյարդային գրգռում են ստանում ՝ պարզաբանելով մեխանիկական պատկերացումն այն մասին, թե ինչու են նման բուժումներն աշխատում: Ոգեշնչված այն դիտարկմամբ, որ ընդհանրացված առգրավումները գրեթե բացակայում են արագ աչքերի շարժման (REM) քնի ժամանակ, 13,14, այստեղ իմ նպատակն է `ավելի խորը հասկանալ այն մասին, թե ինչպես է REM- ը խթանում ուղեղի շրջանների վրա նոպաների տարածման վրա: Իմ նախորդ աշխատանքում ես գտա, որ կեղևային նեյրոններն ավելի քիչ են արձագանքում հիպոկամպալային ելքին, երբ մուտքերը հասնում են կեղևային ասինխրոնիայի ֆոնի վրա 15: REM- ի ընթացքում ուղեղի մեծ մասն աշխատում է այս ասինխրոն ռեժիմով, որը պոտենցիալ կերպով խթանում է հակասրտահարության վիճակը: Իմ կենտրոնական վարկածն այն է, որ առգրավումները կարող են կանխվել ՝ փորձնականորեն մոդուլացնելով REM- խթանող ուղեղի շրջանները: Մշակելով շրջանային մակարդակի հասկացություն, թե ինչու է նյարդային գրգռումը կանխում նոպաների տարածումը, այս աշխատանքը ճանապարհ կբացի զարգացման համար
հրակայուն էպիլեպսիայի նոր բուժումներ, որոնցում կեղևային ասինխրոնիայի սերունդը կարող է փորձարկվել որպես հակակոռուպցիոն խթանման արձանագրությունների բիոմարկեր:
Հետսուր COVID-19 համախտանիշի աղիք-ուղեղ առանցքի պատճառաբանությունը տարեց մեծահասակների մոտ։
Նախագիծը կուսումնասիրի նեյրոբորբոքման դերը նյարդաճանաչողական ախտանիշների առաջացման գործում, որոնք հաճախ երկարաժամկետ պահպանվում են տարեցների մոտ սկզբնական COVID-19 վարակից հետո, մի պոպուլյացիա, որը հատկապես խոցելի է եղել ինչպես սուր փուլի, այնպես էլ հետագա հետսուր COVID-19-ի նկատմամբ: համախտանիշ (PACS): Դա անելու համար մենք կօգտագործենք նոր և նորարար դիֆուզիոն կշռված մագնիսական ռեզոնանսային սպեկտրոսկոպիայի (DW-MRS) հաջորդականություն, որը կարող է զգայուն լինել միկրոգլիաների ակտիվացման նկատմամբ: Ավելին, մենք կպարզաբանենք նման կայուն միկրոգլիալ ակտիվացման պատճառաբանությունը աղիք-ուղեղ առանցքի երկայնքով PACS-ի մեր անուղղակի մոդելի միջոցով՝ համակարգված գնահատելով դրա բոլոր հիմնական բաղադրիչները: Մենք հավաքել ենք փորձագետների տաղանդավոր թիմ տարբեր ոլորտներում, որպեսզի հասցնենք այս բարձր ռիսկային/բարձր վարձատրվող բազմամասնագիտական նախագիծը պոտենցիալ բարձր կլինիկական ազդեցությամբ ավարտին հասցնելու համար. համակարգային ուղիներ. Այս ուսումնասիրության միջոցով մենք հուսով ենք ձեռք բերել փորձնական տվյալներ՝ խթանելու արտամարմնական հավելվածները:
Հատուկ նպատակ 1- DW-MRS-ի օգտագործումը տարեց մեծահասակների մոտ նեյրո-PACS նեյրոբորբոքման քանակական որոշման և դրա ճանաչողության մեջ դերի գնահատման համար։
Հատուկ նպատակ 2՝ Քանակականացնել էնդոտոքսիկ, աղիքային և ուղեղանոթային մեխանիզմները, որոնք նպաստում են տարեց մեծահասակների մոտ նեյրոբորբոքմանը։
ՄԱԿ-ի Առողջապահության ազգային ինստիտուտի (UNMH) համապարփակ էպիլեպսիայի կենտրոնում ներքին ուղեգրված հիվանդների ԷԷԳ ձայնագրությունների և անանուն բժշկական գրառումների փորձնական տվյալների բազայի ստեղծում։
Համատեղ հիվանդների համեմատության համար տվյալների կենտրոնացումը թույլ կտա կլինիկական բժիշկներին հաստատել կլինիկական ակնկալվողի ստանդարտ բաշխումներ և կարող է ապահովել հետահայաց տվյալների արդյունահանումը` պարզելու, թե արդյոք բուժման անհատական արդյունքները կարող են առաջնահերթ կանխատեսվել գլխամաշկի և/կամ ներգանգային ԷԷԳ-ից: Նման տվյալների բազա ստեղծելու հիմնական մարտահրավերը էլեկտրոնային բժշկական գրառումների ապանույնականացումն է՝ պաշտպանված առողջապահական տեղեկատվության անվտանգությունն ու գաղտնիությունն ապահովելու համար: Բնական լեզվի մշակման ալգորիթմների վերջին առաջընթացը լայնածավալ բացահայտումը դարձնում է կառավարելի խնդիր: Օգտագործելով այս գործիքները, առաջարկվող աշխատանքը կօգտագործի UNMH համապարփակ էպիլեպսիայի կենտրոնում գրանցված EEG ազդանշանների տվյալների բազան՝ ստեղծելու հանրային տվյալների հավաքածու, որը հարմար է. կանխատեսման ալգորիթմներ.
Փորձնական առաջարկը կավարտվի չորս փուլով.
Հատուկ նպատակ 1- Ռիսկերի կառավարման շրջանակի մշակում և հաստատում:
Հատուկ նպատակ 2՝ ԷԷԳ տվյալների արտահանումը բաց կոդով տվյալների ձևաչափով։
Հատուկ նպատակ 3՝ Բնական լեզվով կլինիկական հաշվետվությունների ավտոմատացված ապոնենտացում և արտահանում։
Հատուկ նպատակ 4՝ Որոնելի MySQL տվյալների բազայի ստեղծում։
Հատուկ նպատակ 1- Ազդեցությունը խթանման վրա Qβ VLP-ի վրա հիմնված հակամարմինների յուրահատկության և մերձեցման վրա
օքսիկոդոնի պատվաստանյութ. Մենք ենթադրում ենք, որ խթանումը (երկրորդ իմունիզացիան) կբարձրացնի առանձնահատկությունը և
Qβ VLP-ի վրա հիմնված ափիոնային պատվաստանյութերի կողմից առաջացած հակամարմինների կապակցման կապը: Այստեղ մենք ուղղակիորեն կփորձարկենք սա
համեմատելով հակամարմինները իմունացված մկներից Qβ VLP-ի վրա հիմնված օփիոիդային պատվաստանյութերի 1 կամ 2 դոզայով: Այս մկների հակամարմինները կգնահատվեն հարակից օփիոիդի, բայց ոչ այլ օփիոիդների կամ թմրամիջոցների յուրահատկության և հարակից օփիոիդի հետ կապվելու ուժի համար:
Հատուկ նպատակ 2- Լորձաթաղանթի հակամարմինների արձագանքի հետազոտություն Qβ VLP-ի վրա հիմնված իմունիզացիայից հետո
օքսիկոդոնի պատվաստանյութ. Նախորդ ուսումնասիրությունները ցույց են տվել, որ Qβ VLP-ի վրա հիմնված պատվաստանյութերը կարող են առաջացնել լորձաթաղանթի հակամարմիններ
արձագանքները։ Լորձաթաղանթի հակամարմինների պատասխանները կարող են կարևոր լինել օփիոիդային պատվաստանյութի համար, քանի որ լորձաթաղանթի ազդեցությունը
օփիոիդները (ինհալացիա, ներթափանցում և այլն) տարածված են: Qβ VLP-ի վրա հիմնված ափիոնային պատվաստանյութերի կողմից առաջացած լորձաթաղանթի հակամարմինների արձագանքը փորձարկելու համար մենք պատվաստելու ենք մկներին և արյան հետ միասին հավաքում ենք քթի լվացումները: Դրանք կգնահատվեն հակամարմինների տիտրի և իզոտիպի համար՝ օգտագործելով ELISA:
Հատուկ նպատակ 3- Արդյունավետության ուսումնասիրություններ մկների վրա. Այս նպատակի շրջանակներում մենք կփորձարկենք մեր պատվաստանյութերի արդյունավետությունը ափիոնային ազդեցությամբ առաջացած հակացրտահարության և օփիոիդների գերդոզավորման դեմ: Մենք կօգտագործենք պոչը հարվածելու և տաք ափսեի անալիզներ՝ հետազոտելու Qβ VLP-ի վրա հիմնված օփիոիդային պատվաստանյութերի կարողությունը՝ կանխելու թմրամիջոցների ազդեցությամբ հակազդեցությունը: Նույն մկները կօգտագործվեն օփիոիդներով մահացու մարտահրավերներից պաշտպանվելու համար:
Ազդեցություն- Այս ուսումնասիրության վերջում մենք կունենանք հիմնական տեղեկատվություն մկների վրա մեր պատվաստանյութերի արդյունավետության վերաբերյալ, ինչպես նաև ավելի ամբողջական պատկերացում մեր պատվաստանյութերի իմունոգենության մասին՝ տրամադրելով հիմնական նախնական և իրագործելիության տվյալները՝ աջակցելու NIH R01 դրամաշնորհային հայտին, որը կկենտրոնանա: մեր պատվաստանյութի ձևակերպումը կատարելագործելու և մեր պատվաստանյութերը թմրամիջոց փնտրող վարքագծի մոդելներում փորձարկելու վերաբերյալ:
Հատուկ նպատակ 1- Ցույց տալ, թե արդյոք բարելավվում է N-մեթիլ PP-ով էնդոգեն ZnPP ձևավորման արգելափակումը
նյարդաբանական արդյունք. Մենք կփորձարկենք այն վարկածը, որ էնդոգեն ZnPP-ն առաջացել է ICH-ի կարծիքով ֆերոխելատազի կատալիզացման հետևանքով, ֆերոխելատազի արգելակումը N-մեթիլ PP-ով նվազեցնում է ուղեղի վնասը և բարելավում երկարաժամկետ վարքի արդյունքը:
Հատուկ նպատակ 2- Ցույց տվեք, թե արդյոք Վեմուրաֆենիբը կարող է նվազեցնել ZnPP-ի ձևավորումը և ուղեղի վնասը:
Մենք կփորձարկենք այն վարկածը, որ ֆերոխելատազի արգելակումը FDA-ի կողմից հաստատված պրոտեին կինազի ինհիբիտորի կողմից
Վեմուրաֆենիբը կարող է նվազեցնել ICH-ով առաջացած ուղեղի վնասը՝ արգելափակելով ZnPP-ի առաջացումը:
Անդրադառնալով այս երկու կոնկրետ նպատակներին՝ մենք ակնկալում ենք, որ մեր մոտեցումը դեղագործականորեն արգելակելու է ZnPP-ը
Ուղեղի առաջացած վնասը կարող է թույլ տալ հետագա բուժման մեթոդների մշակումն ու կատարելագործումը:
Բացի այդ, այս նախագծով նախատեսված փորձերը կտրամադրեն անհրաժեշտ տվյալներ՝ կրկին ներկայացնելու համար
մեր RO1 առաջարկը, որը վերնագրված է «Էնդոգեն ցինկի պրոտոպորֆիրինի ձևավորում և ուղեղի վնասվածք հեմոռագիկ ինսուլտի ժամանակ», և մասնավորապես կանդրադառնա վերանայողների մտահոգություններին և կմեծացնի դրամաշնորհը ֆինանսավորելու հնարավորությունը:
Հատուկ նպատակներ՝ Նպատակ 1՝ Բնութագրել նեյրոնային դենդրիտների ձևաբանությունը և ողնաշարի խտությունը նախաճակատային կեղևի միամիտ առնետների մոտ։ Ընդհանուր նպատակն է գնահատել նախաճակատային կեղևի ներսում PAE+PI-ից հետո տեղի ունեցող փոփոխությունները։ Հետևաբար, պետք է տեղի ունենա նորմալ զարգացման բնութագրում։ Հետծննդյան 28-րդ օրը (P28) և P100-րդ օրը միամիտ նախաճակատային կեղևը կդիսեկցվի, կներկվի FD Rapid Golgi Stain Kit-ով, և Leica մանրադիտակի միջոցով կստացվեն բարձր մեծացման և z-stack պատկերներ, որոնց կհաջորդի վերլուծությունը IMARIS ծրագրով։ Եռաչափ վերակառուցումները կիրականացվեն IMARIS Filament Tracer-ով, և կհաշվարկվեն ընդհանուր պրոցեսի երկարությունը, վերջնակետերի քանակը և ճյուղավորման կետերի քանակը։ Բացի այդ, յուրաքանչյուր թվայնացված բջջի վրա կիրականացվի ավտոմատ Sholl վերլուծություն IMARIS ծրագրով։ Մենք ենթադրում ենք, որ P28-ում զարգացող նախաճակատային կեղևը կունենա խիտ և բարդ կառուցվածք՝ հասունացման ընթացքում տեղի ունեցող դենդրիտային արբորիզացիայի, գլիալ պրոլիֆերացիայի և սինապսների ձևավորման ժամանակահատվածի պատճառով։ P100-ում մենք ենթադրում ենք, որ միամիտ առնետների մոտ ողնաշարի խտության նվազում կլինի կտրելուց և հասունացումից հետո։
Նպատակ 2. Ստուգել, որ նեյրոնային դենդրիտների ձևաբանությունը և ողնաշարի խտությունը կփոխվեն նախաճակատային կեղևում PAE+PI-ից հետո՝ համեմատած միայն PAE-ի կամ PI-ի հետ։ Նախաճակատային կեղևը չափազանց պլաստիկ է, և տարբեր դեղամիջոցների ազդեցությունը կարող է հանգեցնել սինապսային փոփոխությունների։ PAE+PI-ից հետո դենդրիտների երկարության և բարդության, ինչպես նաև ողնաշարի խտության վրա ազդեցությունը հայտնի չէ։ Չնայած նախորդ ուսումնասիրությունները ցույց են տվել, որ վաղաժամ նորածինների մոտ կեղևային հյուսվածքը պակաս հասուն է ժամկետանց նորածինների համեմատ, մենք ենթադրում ենք, որ P100 դեպքում PAE-ն և PI-ն առանձին-առանձին կհանգեցնեն դենդրիտների երկարության և բարդության, ինչպես նաև ողնաշարի խտության նվազման։ Երբ PAE+PI-ն համակցվում են, մենք ակնկալում ենք, որ կհայտնվի եզակի ստորագրություն, որի դեպքում նախաճակատային կեղևը զգալիորեն ուշացրել է հասունացումը։ Հավաքագրվող պարամետրերը ներառում են ընդհանուր ելուստի երկարությունը, վերջնակետերի քանակը և ճյուղավորման կետերի քանակը։ IMARIS ծրագրաշարի օգտագործմամբ կիրականացվի Sholl-ի ավտոմատացված վերլուծություն։
Միասին, այս ուսումնասիրությունները կուսումնասիրեն կառուցվածքային, դիֆուզիոն և ֆունկցիոնալ ուղեղի անոմալիաները նեյրոզարգացման կրիտիկական շրջանում և կապահովեն կենսական թարգմանական հետքեր PAE+PI- ին բնորոշ վնասվածքների համար և կհեշտացնեն ախտորոշիչ կլինիկական բիոմարկերներին ՝ օգնելու բուժման և բուժման շրջանակներում զարգացմանը: այս խոցելի հիվանդ պոպուլյացիան:
Հատուկ նպատակ 1. Չափել բուժման արդյունքում առաջացած բարելավումները լեզվական կարողությունների մեջ:
Մենք ենթադրում ենք, որ մասնակիցները կցուցադրեն անունների և լեզվի օգտագործման բարելավում (այսինքն ՝ պատմողական ունակություններ, վստահություն) ՝ ուղեղի օժանդակ գրգռումից հետո ավելի մեծ և երկարատև ձեռքբերումներով:
Հատուկ նպատակ 2. Չափել կապի և հավասարակշռության նախնական և հետաֆազային բուժումը:
Մեր աշխատանքային վարկածն այն է, որ ներբջջային և միջ-կիսագնդային կապի ավելացում (չափվում է հանգստության վիճակի fMRI- ով) և ավելի նորմալացված միջհիսֆերային հավասարակշռություն (չափվում է քանակական EEG- ով) կդիտվեն աֆազիայի բուժումից հետո ՝ ուղեղի օժանդակ խթանումից հետո ավելի մեծ և երկարատև փոփոխություններով: .
Հատուկ նպատակ 3. Քննեք լեզվական արդյունքների և ուղեղի դինամիկայի փոփոխությունների միջև փոխհարաբերությունները (օրինակ ՝ կապը և հավասարակշռությունը):
Մենք ենթադրում ենք, որ լեզվական կարողությունների ավելի մեծ ձեռքբերումները կապված կլինեն ուղեղի դինամիկայի ավելի մեծ հարմարվողական փոփոխությունների հետ:
Հատուկ նպատակ 1. Ո՞րն է ֆունկցիոնալ վերականգնման ժամանակային ընթացքը և մեծությունը hPSN-ների ներկեղևային փոխպատվաստումից հետո՝ օջախային ուղեղային իշեմիայի մկան մոդելում: Մենք կորոշենք hPSN փոխպատվաստումից հետո վարքային վերականգնման արագությունը և ժամանակային ընթացքը իշեմիկ վնասվածքի օջախային ֆոտոթրոմբոտիկ մոդելում: hPSN-ները կփոխպատվաստվեն իշեմիկ վնասվածքից մեկ շաբաթ անց, և վարքային ու անատոմիական վերականգնումը կգնահատվի բազմաթիվ շարժիչ, զգայական և իմունաքիմիական թեստերի միջոցով:
Հատուկ նպատակ 2. Արդյո՞ք վարքային վերականգնումը բարելավվում է փոխպատվաստված hPSN-ների ակտիվացման ավելացմամբ: hPSN-ների օնտոգենետիկ խթանումը հաննելռոդոպսին-2-ի միջոցով կօգտագործվի վնասվածքի արագությունը կամ մեծությունը ստուգելու համար: hPSN-ները կփոխպատվաստվեն իշեմիկ վնասվածքից մեկ շաբաթ անց, և վարքային և անատոմիական վերականգնումը կգնահատվի բազմաթիվ շարժիչ, զգայական և իմունաքիմիական թեստերի միջոցով:
Հատուկ նպատակ 2. Արդյո՞ք վարքային վերականգնումը բարելավվում է փոխպատվաստված hPSN-ների ակտիվացման աճով: hPSN-ների օնտոգենետիկ խթանումը հաննելռոդոպսին-2-ի միջոցով կօգտագործվի՝ ստուգելու համար, թե արդյոք փոխպատվաստված բջիջների քրոնիկ ընդհատվող դեպոլարիզացիան ուժեղացնում է վարքային վերականգնման արագությունը կամ մեծությունը:
Հատուկ նպատակ 3. Արդյո՞ք փոխպատվաստված hPSN-ները ստանում են ֆիզիոլոգիապես համապատասխան աֆերենտ ներվացիա տիրոջից: Օգտագործելով փոխպատվաստված նեյրոնների in vivo բազմաէլեկտրոդային գրանցումը ծայրամասային զգայական խթանման ընթացքում՝ մենք կորոշենք, թե արդյոք hPSN-ները ցուցաբերում են փոփոխված սպիկ վարքագիծ սիմուլյացիայի ընթացքում, որը սովորաբար կակտիվացներ էնդոգեն կեղևային շղթաները:
Հատուկ նպատակ 1. Գնահատել տրավմատիկ գլխուղեղի վնասվածքից հետո նյարդաբանական վերականգնման բարելավման գործում tDCS-ի ժամանակային և բևեռայնությունից կախված արդյունավետությունը: Այս փորձերը կստուգեն այն վարկածը, որ գլխուղեղի վնասվածքից մեկ և երեք շաբաթ անց սկսվող խթանումը բարելավում է շարժողական և ճանաչողական գործառույթները: Օգտագործելով մկան TBI մոդել (վերահսկվող կեղևային ազդեցություն), մենք կգնահատենք տարբեր բևեռայնությամբ կրկնվող tDCS խթանման ազդեցությունը, որը կիրառվում է գլխուղեղի վնասվածքից մեկ կամ երեք շաբաթ անց սկսած, վնասվածքից երկու և երեք ամիս անց վարքային արդյունքների վրա:
Հատուկ նպատակ 2. Որոշել, թե արդյոք tDCS-ը ուժեղացնում է էնդոգեն նյարդային ցողունային բջիջների միգրացիան և դիֆերենցիացիան գլխուղեղի տրավմատիկ վնասվածքից հետո: Այս փորձերը կստուգեն այն վարկածը, որ կրկնվող tDCS-ը մոդուլացնում է էնդոգեն NSC-ների ներգրավումը կիզակետային վնասվածքի տարածքներ: Մկները կզոհաբերվեն խթանումից հետո մի քանի ժամանակային կետերում, և նյարդային ցողունային բջիջների քանակը և ֆենոտիպերը կբացահայտվեն ուղեղի հատվածներում ստերեոլոգիական վերլուծության միջոցով:
Հատուկ նպատակ 3. Որոշել, թե արդյոք tDCS-ը առաջացնում է տարածաշրջանային և միկրոանոթային հոսքի երկարատև մոդուլյացիա տրավմատիկ գլխուղեղի վնասվածքից վերականգնման ընթացքում: Այս փորձերը կստուգեն այն վարկածը, որ կրկնվող tDCS-ը կարող է մոդուլացնել նյարդանոթային կապը պերի-ինֆարկտային տարածքում: Լազերային բծավոր կոնտրաստային պատկերումը և երկֆոտոնային պատկերումը կօգտագործվեն համապատասխանաբար տարածաշրջանային և միկրոանոթային հոսքի փոփոխությունները նույնականացնելու և վերականգնման ժամանակահատվածում խթանման ազդեցությունը գնահատելու համար:
Հատուկ նպատակ 1: Հետազոտելու համար, թե արդյոք EEG- ի ֆունկցիոնալ աննորմալությունները (theta band phase synchrony) ընկած են կիսասուր վնասվածքների փուլում ճանաչողական վերահսկողության ընդհանուր խանգարումների հիմքում:
Հիպոթեզ 1: Taանաչողական վերահսկողության ընթացքում Theta band- ի փուլային համաժամացումը կնվազի mmTBI- ի կիսասուր փուլում և փոխկապակցված կլինի ճանաչողական վերահսկողության բազմաթիվ միջոցառումների դիսֆունկցիոնալ կատարման հետ (օրինակ ՝ ճշգրտություն և արձագանքման ժամանակներ)
Հիպոթեզ 2: EEG ֆունկցիոնալ աննորմալությունները կապված կլինեն սպիտակ նյութի ախտահարումների աստիճանի հետ, որը գնահատվում է DTI- ով ՝ սպիտակ նյութի անոմալիաները կապելով ֆունկցիոնալ հետևանքների հետ:
Հատուկ նպատակ 2: Հետազոտել, թե արդյոք EEG- ի ֆունկցիոնալ գործունեությունը կանխատեսում է վնասվածքից հետո վերականգնում:
Հիպոթեզ 1: Theանաչողական վերահսկողության ընթացքում theta band փուլային սինխրոնիայի վերականգնումը կանխատեսող կլինի վնասվածքից 4 ամիս անց ճանաչողական վերահսկողության ավելի լավ վերականգնման համար `ապահովելով վերականգնման կենսաչափական նշան:
Հիպոթեզ 2: Theta band ֆազային համաժամացման ֆունկցիոնալ չափումը կանխատեսելու է կառուցվածքային պաթոլոգիայի ավելի ավանդական միջոցառումների կանխատեսող ուժից բարձր ճանաչողական վերահսկողության վերականգնման աստիճանը:
Հիպոթեզ 3: Այս կանխատեսող միջոցների վրա հիմնված օրինաչափությունների դասակարգման նոր տեխնիկան ցույց կտա բարձր զգայունություն հիվանդներին դասակարգելու նկատմամբ `վերահսկիչներից և վերականգնման կանխատեսման համար առանձին կանխատեսողական միջոցառումների (կառուցվածքային, գործառական, վարքային) անկախ ներդրումը սահմանելու համար:
Հատուկ նպատակ 1: tDCS ՝ գործադիր դիսֆունկցիայի համար mmTBI- ում: Այս նպատակի փորձերը կփորձեն այն վարկածը, որ mmTBI- ով հիվանդների մոտ, տասը անընդմեջ աշխատանքային օրերին տևողությամբ նախաճակատային անոդային անոդային tDCS- ը զուգահեռ, կհանգեցնի գործադիր գործառույթի զգալիորեն ավելի բարելավման `կեղծ խթանման համեմատ: MmTBI- ից 3 ամսից 2 տարի անց ճանաչողական բողոքներով հիվանդները կհավաքագրվեն տեղական շտապ օգնության բաժանմունքներից և գլխուղեղի վնասվածքների կլինիկաներից:
Նպատակ 1.1: tDCS- ը կհամապատասխանի համակարգչային վրա հիմնված ճանաչողական ուսուցման առաջադրանքներին `արձագանքման արգելակման, փոփոխվող և աշխատող հիշողության սահմանմանը: Գործադիր գործառույթը չափվելու է NIH Examiner խմորով `խթանումներից առաջ, անմիջապես հետո և մեկ ամիս անց:
Նպատակ 1.2: Հետվնասվածքային ախտանիշների նվազեցման և կյանքի որակի բարելավման համառությունը գնահատվելու է Common Data Elements- ի գործիքներով `հեռախոսային հարցազրույցի միջոցով վեց ամսվա և մեկ տարվա ընթացքում:
Նպատակ 1.3: TDCS- ի պատասխանի կլինիկական կանխատեսողը, ներառյալ վնասվածքի ծանրությունը, վաղաժամ հետախուզությունը և հետվնասվածքային ախտանիշների բեռը, կորոշվեն գծային խառը մոդելների վերլուծությամբ:
Հատուկ նպատակ 2: tDCS դեպրեսիայի ախտանիշների համար mmTBI- ում: Այս նպատակի փորձերը կփորձեն այն վարկածը, որ mmTBI- ով հիվանդների մոտ նախածննդյան անոդային անոդային tDCS- ը զգալիորեն կնվազեցնի դեպրեսիայի ախտանիշները `համեմատած կեղծ խթանման հետ:
Նպատակը 2.1. Հիվանդները կգնահատվեն դեպրեսիայի ախտանիշների համար `ինքնազեկուցման գործիքների և NIH- ի ընդհանուր տվյալների տարրերից ստացված կլինիկայի կողմից տրամադրվող կշեռքների միջոցով խթանման արձանագրությունից առաջ, անմիջապես հետո և մեկ ամիս հետո:
Նպատակ 2.2: Հակադեպրեսանտների օգուտի կայունությունը գնահատվելու է հեռախոսային հարցազրույցի միջոցով `6 ամիս և մեկ տարի:
Նպատակ 2.3: Որոշվելու է tDCS- ի արձագանքի կլինիկական կանխատեսողը, ինչպիսիք են վնասվածքի ծանրությունը, վաղաժամ ինտելեկտը և ախտանիշների ծանրաբեռնվածությունը: Այս նպատակների իրագործումը հսկայական կլինիկական ազդեցություն կունենա TBI- ի հետ կապված քրոնիկ և թուլացնող ախտանիշների բուժման վրա և կհաստատի tDCS- ը ՝ որպես արդյունավետ և անվտանգ գործիք, որն օգտագործվում է կարևոր կլինիկական խնդրի համար: Հետագա ուսումնասիրությունները կկարողանան կատարելագործել և ընդլայնել այս տեխնիկան TBI- ի տարբեր պոպուլյացիաների վրա, ինչպես նաև նմանատիպ այլ նյարդահոգեբուժական խանգարումներ: