Դեղատոմսով օփիոիդների չարաշահման հանրային առողջության աննախադեպ ճգնաժամը ներկայումս գրավում է Միացյալ Նահանգները: Թեև հանրային առողջության այս ճգնաժամի հետ կապված հիմքում ընկած պատճառները հիմնականում սպեկուլյատիվ են, հնարավոր նպաստող գործոնը վերջին տասնամյակի ընթացքում քրոնիկ ցավի համար դեղատոմսով օփիոիդային բուժման կտրուկ աճն է: Նախակլինիկական հետազոտությունները համոզիչ կերպով հաստատում են, որ ոչ միայն օփիոիդները բացասական հետևանքներ են ունենում ցավի վրա, այլ նաև, որ քրոնիկ ցավը կարող է թիրախավորվել ոչ ափիոնային դեղամիջոցների կողմից, որոնք չունեն անմիջական ազդեցություն նեյրոնների վրա՝ դրանով իսկ նվազեցնելով կախվածության պատասխանատվությունը: Իմունային բջիջների թրաֆիկինգը դեպի կենտրոնական նյարդային համակարգ (CNS) և իմունանման գլիալ բջիջները Կենտրոնական նյարդային համակարգի ներսում (օրինակ՝ աստղածիններ և միկրոգլիաներ) անհրաժեշտ են սուր-քրոնիկ ցավի խնդիրների զարգացման և պահպանման համար՝ ոչ պատշաճ նեյրոիմունային ակտիվացման միջոցով: CNS-ում հայտնաբերված իմունային ընկալիչներից մեկը Toll-ի նմանվող ընկալիչ 4-ն է (TLR4), որը հայտնի է, որ հրահրում է նախաբորբոքային ցիտոկինների թողարկումը, ինչպիսին է ինտերլեյկին-1b-ը (IL-1b): Ոչ ափիոնային միացությունները, որոնք արգելափակում են TLR4-IL-1b ուղին, կարող են զգալիորեն ավելի լավ թերապևտիկ օգուտ տալ, քան ափիոնային դեղամիջոցները: Մեկը նպատակ իմ լաբորատորիայից պետք է բացահայտել ոչ ափիոնային դեղամիջոցները, որոնք օգտագործում են էնդոգեն հակաբորբոքային մեխանիզմներ, որոնք հանգեցնում են նախաբորբոքային ցիտոկինների ճնշմանը, ինչպիսին է IL-1b-ը, ապահովելով մարդկանց մոտ քրոնիկական ցավը բուժելու նոր մոտեցում՝ չունենալով կախվածություն առաջացնող կողմնակի ազդեցությունների ներուժ: Բացի մի քանի նոր և FDA-ի կողմից հաստատված միացությունների փորձարկումից, իմ լաբորատորիան սերտորեն համագործակցում է ՄԱԿ-ի Մոլեկուլային դեղերի հայտնաբերման կենտրոնի հետ: http://unmcmd.health.unm.edu բացահայտել և փորձարկել պոտենցիալ նոր ցավային թերապևտիկ միջոցներ, որոնք խուսափում են օփիոիդների հետ կապված կողմնակի ազդեցություններից:
Հղիության ընթացքում ալկոհոլի ազդեցությունը կարող է հանգեցնել թեթև և ծանր հաշմանդամության համաստեղության, որը ներառում է ճանաչողական և վարքային թերություններ, որոնք ներկայացնում են պտղի ալկոհոլային սպեկտրի խանգարումներ (FASD), որոնց տարածվածությունը կազմում է ~4.8% ԱՄՆ որոշ շրջաններում: Աճող բազմաթիվ ապացույցներ խստորեն ազդում են կենտրոնական նյարդային համակարգի (CNS) զարգացման ընթացքում ալկոհոլի ազդեցության բացասական ազդեցության վրա նեյրոիմունային ֆունկցիայի բջջային և մոլեկուլային ծրագրավորման վրա: Ալկոհոլի նախածննդյան ազդեցության (PAE) կենդանական մոդելներում ուղեղի իմունային ազդանշանային մոլեկուլների էքսպրեսիան, ինտերլեյկին-1 (IL-1β), ուռուցքային նեկրոզի գործոն-ալֆա (TNF-) և քիմոկին CCL2-ը զգալիորեն բարձրացել են: . Թեև FASD-ով երեխաների մոտ նկատված զգայական աննորմալությունների ապացույցները, ներառյալ շոշափելի զգայունությունը, համարվում են հոգեսոցիալական գործոնների հետևանք, հիմքում ընկած պատճառը կարող է ներառել նյարդաբանական դիսֆունկցիան: Իրոք, PAE-ի կենդանական մոդելները բացահայտում են թեթև հպման նկատմամբ զգայունության բարձրացում, որը հայտնի պաթոլոգիական զգայական վիճակ է, որը պայմանավորված է ողնուղեղում նեյրոնների շեղված գործողություններով: Կլինիկորեն հպման գերզգայունությունը հայտնի է որպես ալոդինիա քրոնիկ ցավով հիվանդների մոտ, իսկ ալոդինիայի կենդանական մոդելները ցույց են տալիս, որ ցավի նեյրոնների պաթոլոգիական ակտիվացումը տեղի է ունենում ողնուղեղում՝ միջնորդավորված IL-1β, TNF- և CCL2-ով: Գլիալ բջիջները (աստրոցիտներ և միկրոգլիաներ) այս պրոբորբոքային ցիտոկինների հիմնական արտադրողներն են: Այսպիսով, ալոդինիայի և PAE-ի կենդանական մոդելները բացահայտում են զարմանալի նեյրոիմունային համընկնումը: Այս հետազոտության նպատակն է բացահայտել ողնաշարի բջիջների տեսակները, բացի նեյրոններից, որոնք կարևոր դեր են խաղում PAE-ի սերունդների նեյրոիմունային հարմարվողականության մեջ, որոնք մեծացնում են չափահասների զգայունությունը նյարդաբանության նկատմամբ: Արդյունքները նոր գիտելիքներ կտան PAE-ով պայմանավորված PNS- և CNS-իմունային փոխազդեցությունների զարգացման ծագումը հասկանալու համար՝ բացահայտելով մեծահասակների մոտ առաջացող հիվանդությունների նկատմամբ զգայունությունը, ինչպիսիք են նեյրոպաթիկ ցավը:
Իմ լաբորատորիան սերտորեն համագործակցում է Նյու Մեքսիկո Ալկոհոլի հետազոտական կենտրոնի հետ (NMARC; Նյու Մեքսիկոյի ալկոհոլի հետազոտման կենտրոն ) հասկանալ FASD-ի հետ կապված CNS հիվանդության հիմքում ընկած նյարդակենսաբանական մեխանիզմները և օգտագործել այս գիտելիքները՝ FASD-ով հիվանդների համար ավելի արդյունավետ միջամտություններ մշակելու համար:
3. Գլյուկոկորտիկոիդների դիմադրության մեխանիզմները նախածննդյան ալկոհոլի ազդեցության ժամանակ
Նախածննդյան ալկոհոլի ազդեցության (PAE) վրա ազդող ֆիզիոլոգիական պրոցեսներից շատերը կարգավորվում են գլյուկոկորտիկոիդներով: Գլյուկոկորտիկոիդային դիմադրությունը (այսինքն՝ նվազեցված զգայունությունը GC-ների գործողությունների նկատմամբ) և գլյուկոկորտիկոիդային ընկալիչների անզգայունությունը կապված են մի շարք քրոնիկ հիվանդությունների հետ, որոնցից շատերը կապված են իմունային ֆունկցիայի հետ, ինչպես նաև կապված են PAE-ի հետ: Հետազոտության նպատակն է ուշադրություն դարձնել, թե արդյոք PAE-ն առաջացնում է գլյուկոկորտիկոիդային ընկալիչների անզգայունություն, որն արտահայտվում է որպես հիպոթալամուսային հիպոֆիզի առանցքի դիսկարգավորում և ուղեղի պրոբորբոքային ավելացում և հակաբորբոքային ցիտոկինների նվազում սթրեսային պայմաններում, և արդյոք նորմալ սթրեսի և իմունային զարգացման փոփոխություն: արձագանքները վաղ կյանքի ընթացքում նկատելի են, և եթե այդ փոփոխությունները պահպանվեն մինչև հասուն տարիքում: Իմ լաբորատորիայի հետազոտության նպատակն է բացահայտել մոլեկուլային մեխանիզմները, որոնց հիմքում ընկած են գլյուկոկորտիկոիդների զգայունության ծրագրավորման փոփոխությունները Կենտրոնական նյարդային համակարգի զարգացման ընթացքում, որոնք պահպանվում են մինչև հասուն տարիքում: Այս տեղեկատվությունը կօգտագործվի նպատակային միջամտությունների մշակման համար, որոնք հակադարձում կամ նվազեցնում են PAE-ի ազդեցությունը գլյուկոկորտիկոիդային ընկալիչների զգայունության և նեյրոիմունային ազդանշանային մոլեկուլների արձագանքների վրա: Այս նպատակներին հասնելու համար իմ լաբորատորիան համագործակցում է Նյու Մեքսիկո Ալկոհոլի Հետազոտական Կենտրոնի հետ (NMARC; Նյու Մեքսիկոյի ալկոհոլի հետազոտման կենտրոն).