Ափիոիդների դեղատոմսով չարաշահման աննախադեպ հանրային առողջապահական ճգնաժամը ինչպես տարածաշրջանային, այնպես էլ ազգային մակարդակով ներկայումս պատում է Միացյալ Նահանգները: Թեև հանրային առողջության այս ճգնաժամի հետ կապված հիմնական պատճառները հիմնականում ենթադրական են, բայց հնարավոր նպաստող գործոններից է վերջին տասնամյակի ընթացքում քրոնիկ ցավի դեղատոմսով օփիոիդներով բուժման կտրուկ աճը: Նախակլինիկական ուսումնասիրությունները համոզիչ կերպով հաստատում են, որ ոչ միայն օփիոիդները բացասական հետևանքներ են ունենում ցավի համար, այլև այն, որ քրոնիկ ցավը կարող է թիրախավորվել ոչ օփիոիդային դեղամիջոցներով, որոնք չունեն անմիջական ազդեցություն նեյրոնների վրա, դրանով իսկ նվազեցնելով կախվածության պատասխանատվությունը: Իմունային բջիջների տեղափոխումը կենտրոնական նյարդային համակարգ (ԿՆՀ) և կենտրոնական նյարդային համակարգի իմունանման գլիալ բջիջները (օրինակ ՝ աստրոցիտները և միկրոկլիաներն) անհրաժեշտ են սուր-քրոնիկ ցավի խնդիրների զարգացման և պահպանման համար `անհամապատասխան նյարդաիմունային ակտիվացման միջոցով: CNS- ում հայտնաբերված իմունային ընկալիչներից մեկը Toll- ի նման ընկալիչն է 4 (TLR4), որը, ինչպես հայտնի է, առաջացնում է բորբոքային ցիտոկինների ազատում, օրինակ ՝ ինտերլեյկին -1 բ (IL-1b): Ոչ օփիոիդային միացությունները, որոնք արգելափակում են TLR4-IL-1b ուղին, կարող են զգալիորեն ավելի լավ բուժական օգուտ տալ, քան օփիատային դեղերը: Մեկ նպատակ իմ լաբորատորիայի նպատակն է հայտնաբերել ոչ օփիոիդ դեղամիջոցներ, որոնք օգտագործում են էնդոգեն հակաբորբոքային մեխանիզմներ, ինչը հանգեցնում է բորբոքային ցիտոկինների ճնշմանը, ինչպիսիք են IL-1b- ն ՝ ապահովելով մարդկանց մոտ քրոնիկ ցավերի բուժման նոր մոտեցում, մինչդեռ դրանք չունեն կախվածության կողմնակի ազդեցությունների պոտենցիալ: Բացի մի քանի նոր և FDA- ի կողմից հաստատված միացությունների փորձարկումից, իմ լաբորատորիան սերտորեն համագործակցում է ՄԱԿ-ի Մոլեկուլային դեղերի հայտնաբերման կենտրոնի հետ http://unmcmd.health.unm.edu բացահայտել և փորձարկել պոտենցիալ նոր ցավազրկողներ, որոնք խուսափում են օփիոիդների հետ կապված կողմնակի ազդեցություններից:
Հղիության ընթացքում ալկոհոլի ազդեցությունը կարող է հանգեցնել մեղմ և ծանր հաշմանդամության մի համաստեղության, որը ներառում է ճանաչողական և վարքային դեֆիցիտներ, որոնք ներկայացնում են որպես շարունակականություն, որը կոչվում է «Պտղի ալկոհոլի սպեկտրի խանգարումներ» (FASD), ԱՄՆ -ի որոշ շրջաններում ~ 4.8% տարածվածությամբ: Ապացույցների աճը մեծապես ենթադրում է կենտրոնական նյարդային համակարգի (ԿՆՀ) զարգացման ընթացքում ալկոհոլի ազդեցության բացասական ազդեցությունը նյարդաիմունային ֆունկցիայի բջջային և մոլեկուլային ծրագրավորման վրա: Նախածննդյան ալկոհոլի ազդեցության (PAE) կենդանական մոդելներում ուղեղի իմունային ազդանշանային մոլեկուլների արտահայտությունը, բորբոքային ցիտոկինների ինտերլեյկին -1 (IL-1β), ուռուցքի նեկրոզի գործոն-ալֆա (TNF-) և քեմոկին CCL2- ը զգալիորեն բարձրացված են: . Մինչ FASD- ով երեխաների մոտ նկատվող զգայական շեղումների ապացույցները, ներառյալ շոշափելի զգայունությունը, ենթադրվում է, որ հոգեսոցիալական գործոնների արդյունք են, հիմնական պատճառը կարող է ներառել նյարդաբանական դիսֆունկցիան: Իրոք, PAE- ի կենդանական մոդելները բացահայտում են թեթև հպման նկատմամբ զգայունության բարձր մակարդակ, որը հայտնի պաթոլոգիական զգայական վիճակ է, որը միջնորդվում է ողնուղեղի նյարդային շեղումներով: Կլինիկական առումով, հպման գերզգայունությունը հայտնի է որպես ալոդինիա քրոնիկ ցավ ունեցող հիվանդների մոտ, իսկ ալոդինիայի կենդանական մոդելները ցույց են տալիս, որ ցավային նեյրոնների պաթոլոգիական ակտիվացումը տեղի է ունենում ողնուղեղում ՝ IL-1β, TNF- և CCL2 միջնորդությամբ: Glial բջիջները (astrocytes & microglia) հանդիսանում են այս հակաբորբոքային ցիտոկինների հիմնական արտադրողները: Այսպիսով, ալոդոդինիայի և PAE- ի կենդանական մոդելները բացահայտում են զարմանալի նյարդաիմունային համընկնում: Այս հետազոտության նպատակն է բացահայտել ողնաշարի բջիջների տեսակները, բացի նեյրոններից, որոնք կարևոր դեր են խաղում PAE սերունդների նյարդաիմունային հարմարվողականության մեջ, ինչը մեծացնում է մեծահասակների զգայունությունը նյարդաբանության նկատմամբ: Արդյունքները նոր գիտելիքներ կտան PAE- ի պատճառով PNS- և CNS- իմունային շեղումների փոխադարձ զարգացման ծագումը հասկանալու համար `բացահայտելով մեծահասակների մոտ առաջացող հիվանդությունների նկատմամբ զգայունությունը, ինչպիսիք են նյարդաբանական ցավը:
Իմ լաբորատորիան սերտորեն համագործակցում է Նյու Մեքսիկոյի ալկոհոլի հետազոտական կենտրոնի (NMARC; Նյու Մեքսիկոյի ալկոհոլի հետազոտման կենտրոն ) հասկանալ FASD- ի հետ կապված CNS հիվանդության հիմքում ընկած նեյրոկենսաբանական մեխանիզմները և օգտագործել այս գիտելիքը `FASD- ով հիվանդների համար ավելի արդյունավետ միջամտություններ մշակելու համար:
3. Գլյուկոկորտիկոիդների դիմադրության մեխանիզմներ նախածննդյան ալկոհոլի ազդեցության ժամանակ
Շատ ֆիզիոլոգիական գործընթացներ, որոնք ազդում են նախածննդյան ալկոհոլի ազդեցությունից (PAE) կարգավորվում են գլյուկոկորտիկոիդներով: Գլյուկոկորտիկոիդների դիմադրողականությունը (այսինքն ՝ նվազեցված զգայունությունը GC- ների գործողությունների նկատմամբ) և գլյուկոկորտիկոիդ ընկալիչների անզգայունությունը կապված են մի շարք քրոնիկ հիվանդությունների հետ, որոնցից շատերը կապված են իմունային գործառույթի հետ, ինչպես նաև կապված են PAE- ի հետ: Հետազոտության նպատակն է անդրադառնալ ՝ արդյոք PAE- ն առաջացնում է գլյուկոկորտիկոիդ ընկալիչների անզգայունություն, որն արտահայտվում է որպես հիպոթալամիկ հիպոֆիզի առանցքի կարգավորման խանգարում և սթրեսային պայմաններում ուղեղի բորբոքային պրոցեսի աճ և հակաբորբոքային ցիտոկինների նվազում, և արդյոք նորմալ սթրեսի և իմունային համակարգի զարգացման փոփոխություն: վաղ կյանքի ընթացքում արձագանքները նկատելի են, և եթե այդ փոփոխությունները պահպանվեն մինչև մեծահասակություն: Իմ լաբորատորիայի հետազոտության նպատակն է բացահայտել մոլեկուլային մեխանիզմները, որոնք ընկած են կենտրոնական նյարդային համակարգի զարգացման ընթացքում գլյուկոկորտիկոիդ զգայունության ծրագրավորման փոփոխությունների հիմքում, որոնք պահպանվում են նաև հասուն տարիքում: Այս տեղեկատվությունը կօգտագործվի նպատակային միջամտություններ մշակելու համար, որոնք հակադարձում կամ նվազեցնում են PAE- ի ազդեցությունները գլյուկոկորտիկոիդ ընկալիչների զգայունության և նյարդոիմուն ազդանշանային մոլեկուլների արձագանքների վրա: Այս նպատակներին հասնելու համար իմ լաբորատորիան համագործակցում է Նյու Մեքսիկոյի ալկոհոլի հետազոտման կենտրոնի հետ (NMARC; Նյու Մեքսիկոյի ալկոհոլի հետազոտման կենտրոն).